手掌麻木通常考慮為腕隧道症候群，主要與過度的勞累、病人經常進行家務活，以及長時間觀看電視、手機、電腦等造成的神經壓迫有關。因為腕管屬於骨性結構，上面為腕橫韌帶，當中有神經肌肉通過，過度勞累會引起腫脹從而壓迫神經，導致病人出現手掌麻木症狀，需要通過減壓以改善症狀。
還有可能為血管性的因素造成，如果病人的血管出現狹窄、斑塊、硬化等，就會造成缺血，導致病人出現手掌麻木症狀，病人需要通過上肢的血管內治療和抗凝藥物進行治療，以改善症狀。
如果手掌局部出現損傷、炎症等，都會引起手掌麻木。局部如果出現紅、腫、熱、痛，可能為局部炎症造成，可以給予病人進行抗感染治療，同時應用修復營養神經的藥物以改善症狀。病毒感染引起的神經炎也會導致病人出現手掌麻木，需要營養神經以及抗病毒等治療改善症狀。出現手掌麻木的原因還可能為頸椎病壓迫有關，需要去除頸椎壓迫並同時進行營養神經治療。
手掌麻木可能是由於長期壓迫手掌神經所致，如長時間保持一種姿勢，睡眠時壓迫一側手臂等都會壓迫手掌部位的血管神經，導致手掌麻木。出現這種情況，只需多活動手掌即可緩解症狀。手掌麻木也有可能是由於末梢神經炎所致，該病病人除有手掌麻木以外，還有肢體感覺遲鈍等症狀。
有一些慢性系統性疾病，例如糖尿病或者毒物接觸有關的周圍神經病變，如慢性酒精中毒引起的周圍神經病變，常常不僅僅限於手掌麻木，大多數病人會有手套、襪套樣的感覺缺失。如果出現這樣的情況，在臨床上應以病因學的治療為主，控制血糖，並且戒菸、限酒，阻斷毒物接觸，可以用維他命B群、甲鈷胺營養神經治療。此外，一些頸椎病也可以導致手掌麻木，這樣的情況下，主要除外病因。
手掌麻木通常與神經的受壓和水腫有關，常見的神經是正中神經和尺神經。其次，某些全身性疾病也會引起手掌麻木。
正中神經受壓：手腕的腕管有正中神經走行，在腕管內正中神經受壓容易出現手指和手掌區域的麻木。在近端更高的位置，正中神經的受壓也會經常出現手掌麻木，如前臂的旋前圓肌正中神經的受壓，稱為旋前圓肌症候群，也會有正中神經在手掌區域的麻木感。
尺神經受壓：主要是尺神經在肘管內受壓，引起小指和無名指的麻木以及手掌尺側靠近小拇指一側的麻木，尺神經受壓也是尺神經在走行區域的水腫和周圍組織的壓迫導致。
全身性疾病：主要與全身性疾病影響四肢末梢微循環和對神經造成損害的疾病有關，比如糖尿病，血糖升高時會出現末梢神經損害，而出現手掌、手指、腳掌等區域麻木。另外，部分免疫性的疾病，如類風濕或者雷諾氏症等也會引起微小循環的破壞，而出現手掌麻木的異常感覺發生。