苯酮尿症

苯酮尿症是一種常染色體隱性遺傳病，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導致酶活性降低，苯丙氨酸及其代謝產物在體內蓄積導致疾病，是先天性胺基酸代謝障礙中最為常見的一種，臨床表現為智力低下，皮膚、毛髮色素淺淡和鼠尿臭味。大多病人優先考慮去兒科就診，苯酮尿症目前尚不能完全治癒，為終身疾病，需要終身治療。治療及時，控制良好，一般不會影響自然壽命。

經典型苯酮尿症

血苯丙氨酸濃度>200mg/L，苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0~4.4％。新生兒期的苯酮尿症患兒無任何臨床表現，生後3個月後可出現智能發育遲緩和語言發育落後，隨年齡增大而加重。患兒有程度不等的智能低下，60％屬重度低下(IQ低於50)，約1/4病兒有癲癇發作。病人頭髮、皮膚顏色淡，尿液、汗液中散發出鼠臭味，伴有精神行為異常。

暫時型苯酮尿症

見於極少數新生兒或早產兒，可能為苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

高苯丙氨酸血症

血苯丙氨酸濃度介於20~200mg/L，酶活性為正常人活性的1.5％~34.5％，臨床表現輕或無，對治療反應較好，多無明顯智能低下表現。

四氫生物喋呤缺乏症

又稱非經典型苯酮尿症或惡性苯酮尿症，由苯丙氨酸羥化酶輔酶四氫生物喋呤缺乏所致。患兒除了有典型苯酮尿症表現外，神經系統表現較為突出，如軀幹肌肉張力下降、四肢肌肉張力增高、不自主運動、顫抖、陣發性角弓反張、頑固性驚厥發作、嬰兒痙攣症等。

苯酮尿症為常染色體隱性遺傳病，是一種先天代謝性疾病，因染色體基因突變導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺陷，從而引起苯丙氨酸代謝障礙，引起一系列的臨床表現，好發於父母等親屬患有此病的兒童。

苯酮尿症病因90％是由於苯丙氨酸羥化酶基因突變導致肝臟內酶活性降低或缺乏，10％是由於苯丙氨酸羥化酶的輔酶四氫生物蝶呤缺乏，兩種情況都會造成苯丙氨酸無法正常轉化為酪氨酸，從而開啟旁路代謝，產生大量的苯丙酮酸，並在體內異常蓄積，導致疾病發生。苯酮尿症是常染色體隱性遺傳病，通常父母雙方均為致病基因變異攜帶者才可能導致子代患病。

近親婚配時，父母雙方均為苯酮尿症致病基因攜帶者的概率更高，可增加子女遺傳上苯酮尿症的機率。

苯酮尿症是一種常染色體隱性遺傳病，以兒童發病為主，本病發病率具有種族和地域差異，我國的發病率約為1：11000。

• 父母等親屬患有此病的兒童。
• 近親結婚的父母所生育的孩子。

苯酮尿症主要表現為智力低下，頭髮由黑變黃，皮膚白皙，有濕疹、皮膚抓痕征，患兒排出的尿液和汗液中有較多的苯乙酸，因此尿液有鼠尿臭味。患兒還可併發智力低下、小腦萎縮、癲癇等併發症。此病患兒在新生兒時期表現正常，6個月後出現症狀，並逐漸加重。若未得到及時控制與治療，可給患兒中樞神經系統帶來不可逆的影響和損害，甚至可發展為重度或者中度智力異常。

生長發育改變

患兒除軀體生長發育遲緩外，主要表現在智力發育遲緩，語言發育障礙尤為明顯。患兒在新生兒時期表現正常，6個月後出現症狀，並逐漸加重。若未得到及時控制與治療，可給患兒中樞神經系統帶來不可逆的影響和損害，甚至可發展為重度或者中度智力異常。隨著添加輔食不斷增加，智力發育落後在兒童期會持續惡化，當大腦成熟後會逐漸穩定下來。

皮膚毛髮異常

皮膚常乾燥、白皙且伴有濕疹和皮膚劃痕症，毛髮色淡而呈棕色。

體味異常

苯丙氨酸從另一通路產生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有鼠尿臭味。

神經系統表現

是苯酮尿症最主要的損害，以智能發育落後為主，可有神經行為異常，如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡，肌痙攣或癲癇小發作；少數呈現肌肉張力增高，腱反射亢進，80%有腦電圖異常。BH缺乏型苯酮尿症的神經系統症狀出現較早且較嚴重，常見肌肉張力明顯減低、嗜睡、驚厥，如不及時治療，常在幼兒期死亡。

肌肉張力增高，姿勢怪異，反覆發作抽搐，手部細微顫抖，也可憂鬱、興奮不安、多動、自閉症傾向，若不及時進行合理治療，最終將造成重度至極重度的智力低下。

智力低下

其智力低於同齡兒。

腦萎縮而導致小腦畸形

反覆發作的抽搐，隨年齡增大而減輕，肌肉張力增高、反射亢進，常有興奮不安、多動和異常行為。

癲癇

部分患兒合併癲癇發作，其中部分嬰兒表現為痙攣症，多在生後18個月以前出現。

苯酮尿症早診斷，及時改善症狀，預防併發症極其重要，尤其對於高危人群，如兒童，對於有疑似苯酮尿症臨床表現的病人更應該及時就診以明確診斷，臨床就診時注意與酪氨酸血症等疾病相鑑別。

• 對於高危人群，新生兒哺乳72小時後，採集胎兒足跟血，滴在專用干血濾紙上，晾乾後進行苯丙氨酸濃度測定。
• 在體檢或其他情況下發現兒童智力低下、生長發育遲緩、尿液有鼠尿臭味、皮膚白皙、毛髮淺淡須立即就醫。
• 已經確診苯酮尿症的病人，出現無高熱性抽搐、肌肉張力增高、反射亢進，常有興奮不安、多動和異常行為應立即就醫。

• 大多病人優先考慮去兒科就診。
• 若病人出現其他嚴重不適反應或併發症，如高熱性抽搐、肌肉張力增高、反射亢進，需去急診科就診，若伴有興奮不安、多動和異常行為可去神經內科就醫。

• 因為什麼來就診？
• 目前都有什麼症狀？(如智力低下、皮膚白皙、濕疹等)
• 以前是否發病或出現類似症狀？
• 既往有無其他的病史？
• 是否有家族史？
• 是否進行系統化治療？
• 是否是足月兒？出生時胎兒情況如何？

體格檢查

病人皮膚白皙、毛髮淺淡、智力低下。

實驗室檢查

新生兒期篩檢

新生兒餵奶3~7天，針刺足跟採集外周血，滴在專用採血濾紙上，晾乾後郵寄到篩檢中心，當苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)即兩倍於正常參考值時，應複查或采靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dl)而患兒血漿苯丙氨酸可高達1.2mmol/L(20mg/dl)以上，且血中酪氨酸正常或稍低。

苯丙氨酸濃度測定

正常濃度血液中苯丙氨酸濃度小於120μmol/L，若增高則考慮本病。

尿蝶呤圖譜分析

應用高壓液相層析測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑑別各型苯酮尿症。典型的丙苯酮尿症患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常。二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6-丙酮醯-四氫蝶呤合成酶(6-PTS)缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，鳥苷三磷酸環化水合酶(GTP-CH)缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。

二氫蝶啶還原酶(DHPR)活性測定

二氫生物蝶呤還原酶缺乏時該酶活性降低。

DNA分析

近年來廣泛用於苯酮尿症診斷，進行基因診斷和產前診斷。

• 苯酮尿症的診斷主要依靠臨床表現，患兒生長發育遲緩、智力發育遲緩，皮膚常乾燥，白皙、伴有濕疹、皮膚劃痕症及尿液鼠尿臭味。
• 苯丙氨酸濃度測定，正常濃度血液中苯丙氨酸濃度小於120μmol/L，若增高可確診。
• 新生兒疾病篩檢時，當苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)即兩倍於正常參考值時即可確診。
• 尿碟呤分析圖，二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6-丙酮醯-四氫蝶呤合成酶(6-PTS)缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，鳥苷三磷酸環化水合酶(GTP-CH)缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少即可確診。

酪氨酸血症

繼發性血苯丙氨酸增高，由於酪氨酸降解障礙導致腦、肝、腎、骨骼等多臟器損害，預後不良，致死及致殘率很高，而苯酮尿症是因染色體基因突變，導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺陷，從而引起苯丙氨酸代謝障礙。

希特林蛋白缺乏症

是希特林蛋白缺乏導致的新生兒肝內膽汁淤積症，多於生後數月內發病，而苯酮尿症是常染色體隱性遺傳病，是由於不能代謝丙苯氨酸而導致丙苯氨酸積聚於人體內的疾病。

苯酮尿症以早發現、早診斷、早治療為主，年齡越小則預後越好。病人主要低苯丙氨酸飲食以及服用藥物為主，對苯酮尿症病人進行疾病教育、醫學營養治療。

四氫生物蝶呤(BH₄)

是苯丙氨酸氫化酶的輔酶，在酶促反應中作為電子載體起還原劑的作用，主要用於四氫生物蝶呤缺乏者，但費用較高。該法不僅能增加病人對苯丙氨酸的耐受性，而且可降低病人對飲食療法的遵循性，從而提高病人的生活質量。

5-羥色胺

又名血清素，主要用於四氫生物蝶呤缺乏型苯酮尿症，用以維持腦和神經肌肉功能正常，劑量要從小劑量逐漸增加。

Levodopa (L-DOPA)

為多巴胺的前體藥物，本身無藥理活性，通過血腦屏障進入中樞，經多巴脫羧酶作用轉化成多巴胺而發揮藥理作用。改善肌強直和運動遲緩效果明顯，主要用於四氫生物蝶呤缺乏型苯酮尿症。

本病治療重點在於飲食和藥物，無手術治療。

主要適用於典型苯酮尿症以及血苯丙氨酸持續高於1.22mmol/L的病人。對嬰兒可餵給特製的低苯丙氨優酪乳粉，到幼兒期添加輔食時應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，2個月以內約需50～70mg/(kg·d)，3~6個月約40mg/(kg·d)，2歲約為25~30mg/(kg·d)，4歲以上約10~30mg/(kg·d)，以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續到青春期以後。營養治療可以使毛髮色素脫失恢復正常，但對智力進步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的營養治療過程中，應密切觀察患兒的生長發育營養狀況，及血中苯丙氨酸水平及副作用。

長鏈多不飽和脂肪酸

限制病人飲食可導致血中長鏈多不飽和脂肪酸和DHA水平較低，可能對神經發育產生一定損傷，所以需要補充長鏈多不飽和脂肪酸。長鏈多不飽和脂肪酸可以預防必需脂肪酸缺乏，並在一定程度上支持身體對DHA的代謝需要。

大中性胺基酸

大中性胺基酸包括支鏈胺基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮胺基酸)和芳香胺基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)，這些大中性胺基酸可與苯丙氨酸競爭，與腦部L型胺基酸運載體結合，抑制苯丙氨酸通過胃腸黏膜和血腦屏障，進而降低苯丙氨酸在胃腸道的吸收，並減少其進入腦部的量。

糖巨肽療法

糖巨肽是來自源於乾酪乳清的天然蛋白質，其苯丙氨酸含量低，但富含纈氨酸、異亮氨酸和蘇氨酸等人體必需胺基酸，也可作為病人低苯丙氨酸食物的來源，含有糖巨肽的食物比傳統的低苯丙氨酸食物口味好，易被病人接受，因此病人對飲食的遵循性更好。

丙苯酮尿症病人目前還無法完全治癒，但是有效且規範的治療，能夠減輕苯酮尿症病人的症狀，使其能夠在舒適的環境中成長，接受良好的教育，維持正常的生活質量。

苯酮尿症為終身疾病，目前尚不能治癒只可緩解。

苯酮尿症病人如果飲食得當，治療及時，控制良好，一般不會影響自然壽命。

苯酮尿症治療剛開始，在病情的活動期需每周複查一次，緩解期可每個月或每兩個月複查一次，複查目的是為了監測病人的病情變化。

給予低苯丙氨酸飲食，以防腦損害及智力低下的發生。原則是苯丙氨酸的攝人量既能保證患兒的生長發育和體內代謝的最低需要，又能控制血中苯丙氨酸濃度維持在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/d)。對輕症嬰兒應選母乳餵養，母乳中苯丙氨酸含量較牛乳明顯為低，人工餵養給予特製的低苯丙氨優酪乳粉，添加輔食應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主；忌用肉、蛋、豆類等含蛋白質高的食物。飲食治療應有周密計劃，出生後要及早給予飲食限制。治療應在3個月以前開始，超過1歲以後治療者，雖可改善驚厥症狀，但智力低下是不可逆轉的。飲食控制期間應根據年齡定期檢查血中苯丙氨酸濃度，同時注意生長發育情況。飲食控制應至少持續到青春期以後。

苯酮尿症病人臨床應遵循紅綠燈原則：

• 「綠燈」食物進食不受限制，如新鮮的蔬菜、水果，玉米粉、葛粉等澱粉類，特殊配方的奶粉，提煉後的糖類及鹽、薄荷、黃油、人造奶油(蛋白質含量<1.0g/100g)等調味品。
• 「黃燈」食物避免大量進食，應適當攝入，比如穀物、馬鈴薯等。
• 「紅燈」食物多含有大量苯丙氨酸，應禁食，如雞、鴨、魚、羊等肉類，乳酪等奶製品、蛋類、豆製品以及任何含有阿斯巴甜成分的食物。

苯酮尿症病人的護理以促進病人智力發育、身心發育，以及防止併發症為主，還需避免發生感染或在感染發生時能被及時發現和處理等。

口服用藥

看護人員應了解藥物的作用、劑量、用法、不良反應和注意事項，當用藥者出現不良反應時，應及時就醫。

運動

在苯酮尿症的管理中占重要地位，適當的活動有助於病人的免疫力。建議在醫師指導下開展運動，循序漸進並長期堅持。

補充其他營養物質

限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時，聯合補充酪氨酸或用補充酪氨酸取代飲食。

日常清潔

因高濃度的苯丙酮尿和汗液刺激，使皮膚的完整性易受到損害，常患濕疹。故需勤換尿布，保持皮膚乾燥，對皮膚皺褶處特別是腋下、腹股溝應保持清潔，有濕疹時應及時處理。

• 四氫生物蝶呤、5-羥色胺據病情選用不同的劑量和劑型，過多或過少都會影響體內代謝。因此服藥時遵醫囑，按時服用，出現任何不適須立刻急診就醫。
• 低苯丙氨酸飲食的不良反應會導致體內其他營養缺乏，可出現腹瀉、貧血、低血糖低蛋白血症和煙酸缺乏樣皮疹等，出現任何不適須立刻急診就醫。

由於苯酮尿症是一種常染色體隱性遺傳病，目前還沒有特異而有效的預防方法。但建立良好的生活習慣對預防疾病發生，或避免疾病進一步加重有益處，應按早診斷、個體化治療為原則，密切觀察病情。

開展新生兒篩檢，新生兒篩檢的方法，是對具有至少一項危險因素的高危人群應進一步進行DNA分析、孕婦的血漿苯丙氨酸濃度等檢查明確診斷。

• 避免近親結婚。
• 做好產前諮詢，產前診斷，早發現早治療。
• 對嬰兒可餵特製的低苯丙氨優酪乳粉，到幼兒期添加輔食時應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主，限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時，聯合補充酪氨酸或用補充酪氨酸取代飲食。