骨髓纖維化

骨髓纖維化是一種骨髓增殖性疾病，是骨髓造血組織受某些因素的刺激，造血幹細胞發生病變，纖維結締組織不斷增生，造血實質細胞減少從而累及骨髓造血組織導致造血功能障礙甚至衰竭的疾病。屬於骨髓增殖性腫瘤中的一種，其發病率相對較低。骨髓纖維化從病因學上可分為兩類，即原發性骨髓纖維化和繼發性骨髓纖維化。初期無明顯症狀或僅表現為消瘦、無力、多汗等代謝亢進症狀。隨病情進展，病人可表現出腹脹、肝脾臟腫大等壓迫症狀，並伴有貧血、發熱、出血等症狀。嚴重者出現骨痛、肝硬化、高尿酸血症等。

原發性骨髓纖維化

大多在中年以後發病，起病多隱匿，進展緩慢。

繼發性骨髓纖維化

繼發於腫瘤、感染等疾病的骨髓纖維化，臨床症狀及體徵是原發病因及骨髓纖維化的綜合表現，應根據致病原因及其產生的症狀而予相應的治療。

骨髓造血組織受某些因素的刺激，造血幹細胞發生病變，纖維結締組織不斷增生，造血實質細胞減少從而累及骨髓造血組織導致造血功能障礙甚至衰竭。

骨髓纖維化的病因目前尚未明確，現承認的主要原因是骨髓造血組織受到外界異常因素刺激，自身基因發生突變/缺失或自身血液疾病的影響，導致造血幹細胞發生病變，造血實質細胞減少，而其他異常的血球異常增生，分泌釋放一些刺激因子，刺激原纖維細胞分裂和增殖，纖維結締組織不斷增生，膠原分泌增加，膠原蛋白在骨髓基質過度沉積，骨髓硬質化，進一步累及骨髓造血功能導致造血功能障礙甚至衰竭。

電離輻射

電離輻射是包括宇宙射線、X射線和來自放射性物質的輻射，其波長短、頻率高、能量高，對人體危害性較大，以神經系統、造血器官和消化系統的損傷最為明顯。

腫瘤

和造血系統有關的惡性腫瘤都可能誘發骨髓纖維化，如白血病、胃癌、肺癌、乳癌等疾病，會摧毀骨髓造血組織的正常功能，可使骨髓產生纖維化、硬化反應，從而誘發骨髓纖維化。

其他疾病誘發

大理石病、腎性骨發育不全、戈謝病、紅斑性狼瘡、真性紅血球症、佝僂病、血管免疫母細胞淋巴腺病、結節性多動脈炎等，都有可能誘發骨髓纖維化。

骨髓纖維化發病率較低，年發病率(0.6~1.3)/100000，據2014年統計美國的年發病率為(0.1～1)/100 000。中位生存時間3.5~5.5年，約5%~20%的病人最終轉化為急性白血病。發病人群主要為老人以50~70歲最為危險，也存在少數嬰幼兒病人病例。男性女性發病率無明顯區別。

50~70歲中老人

隨年齡增長各個臟器的生理功能及免疫功能減退，內分泌系統逐漸失調，機體容易受到外界異常環境因素影響，並容易產生基因突變。

其他血液疾病病人

骨髓增殖性疾病，如慢性骨髓性白血病、真性紅血球症、原發性血小板增多症的病人隨血液疾病的發生發展，容易併發骨髓纖維化。

接觸苯等化學物質的人群

長期接觸苯、四氯化碳、氟或砷等化學物質，會增加腫瘤、血液疾病等的發生概率。

暴露於高輻射環境的人群

長期暴露於電離輻射等高輻射環境的人群患病風險增加。

多數骨髓纖維化病人病情發展較為緩慢，疾病初期多無明顯症狀，隨著疾病的發展病人可出現低熱、體重下降、貧血、肝臟腫大等一系列症狀。

• 肝脾臟腫大：以脾臟腫大尤為顯著。左上腹或中上腹飽脹，有沉重壓迫症狀。脾臟腫大伴隨脾功能亢進、門脈高壓。
• 貧血、血球減少：消瘦、乏力，感染風險升高，皮膚黏膜蒼白，紫斑症。
• 高代謝症狀：低熱、體重下降、盜汗。
• 外周血出現淚滴樣紅血球，幼紅血球及幼粒細胞或巨大血小板。
• 骨質硬化、骨骼疼痛。

無明顯症狀或表現為消瘦、無力、多汗等代謝亢進症狀以及腹脹、肝脾臟腫大等壓迫症狀。

出現心悸、氣短、紫斑症、發熱、骨痛。巨脾引起上腹部或全腹部明顯飽脹或腫塊下墜感，脾功能亢進門脈高壓，繼發食道胃底靜脈曲張甚至破裂而反覆出血。脾梗死時出現脾區持續性疼痛甚至劇痛。少數病人併發高尿酸血症、肝硬化等。

關節疼痛

由痛風引起關節部位出現嚴重的紅腫，疼痛還會有水腫、炎症等症狀，常在夜間發作。

血尿酸高

少數病人會出現高尿酸血症，甚至發展為腎結石。

聽力減退

病人的耳骨出現硬化可導致聽力減退。

脾功能亢進

由於髓外造血累及脾臟，臨床表現為脾臟腫大並伴有血球減少。

門脈高壓症

是一組由門靜脈壓力持久增高引起的症候群，由於脾臟腫大而引起，表現為腹水，繼發引起食道胃底靜脈曲張甚至破裂，會並有門靜脈栓塞形成。

髓外造血

骨髓纖維化病人容易在肝、脾和淋巴結等部位出現不同程度的代償性髓外造血。骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血幹細胞進入竇內，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。表現為肝、脾、淋巴結腫大。

痛風

骨髓纖維化病人血尿酸水平高，造成尿酸結晶沉積在骨關節，出現疼痛等症狀。

急性白血病

少數病人會轉為急性白血病，表現出血、感染等症狀，病情迅速惡化。

出血

病人出現骨髓纖維化之後可導致血小板數量的下降，此時的病人容易發生出血。

骨髓纖維化初期症狀不明顯，常通過體檢發現。如果病人出現不明原因的貧血、突然消瘦、出血、腹部腫脹、骨痛等症狀需及時就醫。

• 50歲~70歲的中老人、日常工作中會接觸電離輻射、苯、甲醛的人群以及患有與造血系統有關疾病的病人出現突然消瘦、乏力、心悸等症狀情況下需要在醫生的指導下進一步檢查。
• 在體檢或其他情況下發現脾臟腫大、貧血、外周血出現淚滴樣紅血球，幼紅血球及幼粒細胞或巨大血小板等情況及時就醫。
• 進行骨髓切片檢查發現網狀纖維和(或)膠原纖維明顯增生情況應立即就醫。

• 大多數病人優先考慮去血液科就診。
• 若病人出現其他嚴重不適反應或併發症，如脾臟腫大等，可到相應科別就診，如內科。

• 因為什麼來就診？
• 目前都有什麼症狀？(如發熱、無力、體重下降、腹部有壓迫感)
• 是否有以下症狀？(如腹脹、腹部壓迫疼痛、紫斑症、心悸、骨骼疼痛)
• 既往有無其他的病史？
• 什麼情況下症狀會有所緩解？

實驗室檢查

• 血液常規及外周血抹片檢查：通過觀察血球數量變化及形態分布，輔助醫生診斷病人是否貧血和是否患有血液系統疾病，還能反映骨髓的造血功能。通過血液常規檢查，可以發現許多全身性疾病的初期跡象。
• 生化檢查：對病人進行血清尿酸、維他命B₁₂、乳酸脫氫酶、鹼性磷酸酶和組織胺等檢查。
• 尿酸為體內核酸中嘌吟代謝的終末產物：血中尿酸除小部分被肝臟破壞外，大部分被腎小球過濾，高於正常值可見於痛風等疾病。
• 維他命B₁₂高於正常值見於急性和慢性粒細胞性白血病、淋巴球性白血病、單核球性白血病、白血球增多症、真性紅血球症、部分惡性細胞腫瘤和肝臟病變等。
• 乳酸脫氫酶、鹼性磷酸酶等血清酶聯合檢查在臨床疾病的初篩、診斷、治療和預後判斷上具有重要意義。

骨髓象檢查

採用骨髓穿刺和骨髓切片檢查，綜合分析骨髓細胞增生程度、骨髓細胞計數、粒細胞系統與紅血球的比例，用於造血系統疾病的診斷。

影像學檢查

• X射線檢查：可以通過觀察骨質內骨小梁排布的疏密程度以及排布的規律，還觀察骨皮質的厚薄、密度的高低，推測骨密度，判斷是否骨質硬化。對四肢和關節進行拍片，觀察骨生長發育及病變情況。
• 超音波：進行腹部影像檢查，包括肝、膽、胰、脾及腹腔等，輔助判斷肝脾是否腫大。並可進一步進行脾穿刺和抹片。

染色體檢查

分析生物體細胞內染色體的長度、著絲點位置、臂比、隨體大小等特徵，正常人的體細胞染色體數目為46條，且形態和結構正常，經行核型分析後，可以根據染色體結構和數目的變異來判斷生物的病因，比如是由於缺少了什麼樣的基因才導致的這種疾病。

血象

出現貧血，外周血抹片中有數量不一的淚滴型紅血球等異常紅血球形態，此外還可見幼紅血球、幼粒細胞及巨大的血小板。白血球計數增減不一，但如短期外周血及骨髓中原粒細胞迅速顯著增多，則應警惕慢性髓纖已轉為急性白血病。血小板計數高低不一，可見大而畸形血小板，偶見到巨核細胞碎片。

骨髓象

• 纖維組織增生，骨硬度增加，骨髓穿刺時出現干抽現象，雖改變穿刺部位仍不易抽出髓液。有核細胞增生大多減低其比例和正常血抹片相當。粒系細胞增殖所占比例增加，原始細胞可見輕度增加。紅系細胞減少，淚滴樣紅血球易見。巨核細胞增殖，可見異型巨核細胞。

• 骨髓切片檢查可見纖維組織瀰漫性增生（網狀纖維及膠原纖維均可見增多），纖維細胞逗點狀、細長狀，網狀纖維條索狀浸潤造血組織，造血組織被纖維組織替代。網硬蛋白、骨質、骨小梁明顯增多。

染色體檢查

一些病人可見JAK2、V617F、CALR、MPL基因突變，BCR-ABL融合基因陰性。

X射線檢查

可見全身骨質硬化現象，並呈現骨質緻密度不均勻性增加，並伴有斑點狀透亮區，形成所謂「毛玻璃樣」現象。可見骨小梁變粗或模糊，骨髓腔狹窄不明顯、邊緣不規則，骨膜呈不規則樣增厚等。

肝脾臟腫大

超音波可見肝脾臟腫大，甚至巨脾。進行脾穿刺和抹片可見髓外造血，即骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血幹細胞進入竇內，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。

生化檢查

生化檢查可見血清鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維他命B12增高。紅血球沉降率輕度增快，血尿中組織胺含量增加，基礎代謝率增高。

總之，若出現以上症狀，尤其是外周出現淚滴型紅血球等異常紅血球形態，多部位骨髓穿刺表現為干抽應警惕骨髓纖維化的發生。

骨髓纖維化與慢性骨髓性白血病、真性紅血球症、原發性血小板增多症均屬於骨髓增殖性疾病，並且在慢性骨髓性白血病、真性紅血球症、原發性血小板增多症這三種疾病末期均可合併骨髓纖維化，需注意鑑別，主要根據血象和骨髓象進行區別。

慢性骨髓性白血病

是骨髓造血幹細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，與骨髓纖維化病程極其相似，但慢性骨髓性白血病病人白血球計數持續上升，有較長的白血病病程，並表現出明顯的出血症狀，無淚滴狀紅血球，粒細胞計數>50x10^9/L，血小板計數正常或增多，嗜中性白血球鹼性磷酸酶積分降低（而骨髓纖維化是增高），骨髓象以粒細胞增生為主，有80%的可能性轉成急性粒細胞白血病，髓外造血較少，並且Ph染色體和BCR-ABL融合基因呈陽性（骨髓纖維化呈陰性），JAK2、V617F基因突變呈陰性。

真性紅血球症

是一種造血幹細胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病，紅血球增多十分明顯(>6.0x10^12/L)，通常無畸形及淚滴狀紅血球、外周血幼稚粒，臨床表現為高血容量症候群，並有血栓表現，骨髓象以紅血球系增生為主，生存期較骨髓纖維化病人長。

原發性血小板增多症

原發性血小板增多症病人的血小板計數顯著增高，並伴有異型血小板，骨髓象以巨核細胞系增生為主，可見幼巨核細胞增多極少轉成急性粒細胞白血病，中位生存期較骨髓纖維化病人長10~15年。

由於骨髓纖維化臨床中主要遵循初期和長期、積極而理性、綜合治療和全面達標、治療措施個體化等原則，根據病人的骨髓纖維增生程度和臨床表現採取對症治療，一般主要以糾正貧血、抑制細胞增殖、改善脾臟腫大和骨髓造血情況進行治療。如果病人未表現出明顯症狀，通常無需治療。病人需要定期體檢，觀察身體健康狀況以及疾病發展情況。

糾正貧血

雄激素

雄激素具有促進骨髓幹細胞增值分化。提高腎臟紅血球生成素的生成和釋放作用。增加造血幹細胞對紅血球生成素的親和性和敏感性。臨床上常用雄激素製劑有丙酸睪固酮、復健龍等，具有雄性化作用和蛋白質同化作用。

糖皮質類固醇

糖皮質類固醇具有刺激骨髓造血功能，使紅血球和血紅素含量增加，適用於出現溶血症狀病人，血小板大量減少和出血病人。有腎毒性和耳毒性，不良反應較多，避免局部應用。臨床上常用糖皮質類固醇製劑有 Dexamethasone 等。

紅血球生成素

可刺激紅血球生成，改善骨髓造血環境，適於慢性腎衰竭伴有貧血的病人等。

細胞毒治療

苯丁酸氮芥

苯丁酸氮芥是一種烷化劑，可與細胞的DNA發生交叉聯結，干擾DNA及RNA的功能，從而抑制細胞增殖。但具有骨髓抑制的不良反應，容易加重貧血，肝腎功能不全病人慎用。

羥基脲

羥基脲是一類核苷二磷酸還原酶抑制劑，抑制核苷酸還原成脫氧核苷酸，從而干擾普林和嘧啶的合成，干擾DNA合成，從而抑制細胞增殖。具有骨髓抑制等的不良反應，肝、腎功能不全病人慎用。

抗細胞增殖

干擾素α

抑制巨核細胞增生，減少血小板衍生生長因子、TGF-β釋放，抑制原纖維細胞分裂和增殖，減少纖維化。

JAK2抑制劑

蘆可替尼

蘆可替尼是一種激酶抑制劑，作用靶點是JAK1、JAK2，介導對造血和免疫功能重要的若干細胞因子和生長因子信號。JAK信號涉及細胞因子受體對STATs信號轉導物和轉錄激活和隨後STATs定位至細胞核導致基因表達的調控。口服給予蘆可替尼，可預防脾臟腫大，脾中JAK2 V617F突變細胞優先減少和減低循環炎症因子（如TGF-β、IL-6）。

骨髓纖維化病人出現巨脾症狀或反覆發生脾梗死，會導致脾功能亢進、門脈高壓、甚至出現食道胃底靜脈曲張甚至破裂而反覆出血，可考慮脾切除術，但風險較大。巨脾病人脾常充血腫大常與周圍組織黏連，造成間隙狹窄，側支血運豐富，容易造成大出血以及損傷周圍臟器。

脾照射

脾照射治療可用於消除腫瘤侵犯所制脾臟腫大引起的壓迫症狀，在用於治療骨髓纖維化引起的巨脾方面能夠迅速緩解症狀並能減少復發，避免化療的毒副作用，是一種簡便有效的方法。適用於巨脾並明顯壓迫症狀，但又無進行脾切除術病人。

異基因造血幹細胞移植

即骨髓抑制，適用人群較為狹窄。

輸血

若病人貧血嚴重可進行輸血治療，來增加病人的紅血球數量，緩解疲勞、虛弱等症狀。

骨髓纖維化目前還無法治癒，但是有效且規範的治療，能夠減輕或延緩骨髓纖維化病情的發展，提高病人生活質量和生存時間。

骨髓纖維化病人目前尚不能治癒。

骨髓纖維化病人生物中位生存期為5年，也存在存活10年以上病人。

骨髓纖維化病人治療開始後至少1個月複診一次，檢查血液常規和骨髓象。

骨髓纖維化病人的合理飲食以促進病人症狀減輕或延緩發展，合理、均衡地分配各種營養物質，蛋白質、脂肪、糖類合理全面攝入，不要偏食。合理控制總熱量，合理餐次分配。多喝水，禁菸酒。宜食用清單易消化食物，忌食辛辣、溫熱食物，慎食肥甘油膩之品。

宜食清單易消化食物

骨髓纖維化病人脾臟腫大，脾功能亢進，脾胃虛弱，應食用一些軟爛易消化食物。如小米粥、蒸蛋等。

宜食富含蛋白質、維他命的食物

提供身體所需營養，增強機體抵抗力，提高機體抗癌能力，減少併發症，如雞蛋、牛奶、魚、新鮮蔬菜、水果等。

忌食辛辣、溫補食物

容易刺激腸胃加重病情。如酒、濃茶等。

注意骨髓纖維化病人心理變化以及病情發展程度，及時排除不良情緒，及時對症治療，提高病人治病信心及生活質量。

• 進行適當戶外活動和體育鍛煉，保持積極心態和樂觀情緒，增強體質。
• 家屬應學習基本保健知識，了解用藥禁忌，科學指導病人服藥。
• 減少高普林食物攝入如動物內臟、羊肉、牛肉、海鮮等，多喝水。
• 增加富含維他命C的水果蔬菜攝入，增加鐵的吸收率。
• 避免使用抑制鐵吸收的藥物，如四環素等。
• 如果疼痛難以忍受，病人需要和醫生進行溝通，合理使用藥物控制疼痛。輕微的運動、伸展，讓身體得到充分的休息也可以幫助減輕疼痛。

及時複診，進行血象骨髓象檢查，了解病情進展程度。

家屬注意排除病人消極情緒，做好心理建設，注意觀察其情緒，必要時需要善意謊言。

避免病人劇烈活動，並注意病人可能會因為貧血而出現頭暈等症狀，避免病人摔倒。日常用藥應避免使用抑制鐵吸收的藥物，如四環素、非類固醇抗炎藥等，避免加重貧血，惡化病情。

由於骨髓纖維化病因尚不不明，目前還沒有特異而有效的預防方法。但建立良好的生活習慣對預防疾病發生，或避免疾病進一步加重有益處。

對於50～70歲易發人群，要定期進行體檢，且體檢項目中可以增加血象等檢查。

• 減少或避免接觸有害物質如電離輻射、苯、甲醛等。
• 合理膳食，三餐規律，不偏食，營養均衡，可少食多餐。宜清淡飲食、低脂少油、少糖少鹽，定時定量進餐。
• 戒菸戒酒，多參加體育鍛煉，保持心情愉快。