威爾森氏症

威爾森氏症是由ATP7B基因缺陷所致銅代謝障礙引起的，以肝臟與神經等系統功能障礙為臨床特徵的常染色體隱性遺傳疾病。威爾森氏症的病人臨床表現多種多樣，可累及肝臟、神經、精神、腎臟、血液與骨骼肌肉系統等。肝臟受累最為常見，病人可表現為單純轉胺酶升高、肝硬化、肝衰竭等；神經系統受累常見表現為顫抖、強直、肌肉張力異常等，另外約有10%病人可表現為精神症狀，包括憂鬱、雙向情感障礙等；眼部受累包括常見的K-F環(角膜色素環)與少見的晶狀體前囊中央「太陽花」樣白內障表現。治療主要通過避免食用含銅多的食物、減少銅吸收藥物、祛銅藥物以及對症支持的綜合治療，預後較好。

根據威爾森氏症的臨床分型可分為肝型、腦型、其他類型及混合型。

威爾森氏症是由ATP7B基因缺陷所致銅代謝障礙引起的以肝臟與神經等系統功能障礙為臨床特徵的常染色體隱性遺傳疾病，好發於5~35歲人群。

威爾森氏症的發病基礎在於ATP7B基因變異，當ATP7B基因發生變異導致ATP7B功能不同程度受損後，導致其表達產物P型銅轉運ATP酶功能異常，銅藍蛋白結合轉運銅離子的能力不同程度下降或完全缺失。銅離子不能有效地經膽汁排泌，導致其在肝細胞內蓄積，通過氧應激損傷等方式損傷線粒體等細胞器，進而引起肝細胞脂肪變、壞死與凋亡。肝細胞破壞後游離銅釋放入血，在腦、腎、角膜等組織中沉積而致病。另外，未與銅離子結合的銅藍蛋白在血液中半壽期縮短，導致威爾森氏症病人血銅藍蛋白下降。

威爾森氏症分布於世界各地，患病率一般在(0.5~3)/10萬。我國安徽地區的流行病學調查提示威爾森氏症的發病率約為5.87/100000，患病率高的原因可能是由於該地區血親聯姻率較高。世界範圍內發病男稍多於女，男性病人比女性病人更可能存在神經精神性疾病，但更少可能存在肝臟疾病，女性比男性更可能發生急性肝衰竭。

威爾森氏症多見於5~35歲的人群，少數可遲至成年期，男性較女性稍多，以肝臟症狀起病的病人平均年齡約11歲，以神經症狀起病平均年齡約為19歲。

威爾森氏症是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部變性疾病，臨床中病人多表現為進行性加重的錐體外症狀、精神症狀、肝硬化、腎功能損害以及角膜色素環(K-F環)，另外病人可出現腎功能障礙、內分泌失調等相關併發症。

神經症狀

主要表現為椎體外系症狀，可出現為肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作、肌肉張力障礙、表情怪異、靜止性或者意向性顫抖、肌強直、運動遲緩、構音障礙、吞咽困難、屈曲姿勢及慌張步態等。

精神症狀

主要表現為情感障礙和行為異常，如淡漠、憂鬱、欣快、興奮躁動、動作幼稚或怪異、攻擊行為、生活懶散等，少數病人可出現幻覺、妄想、人格改變、自殺等，也可表現為記憶力減退、智力障礙、反應遲鈍。

肝臟症狀

多數病人可出現非特異性慢性肝病症狀，如倦怠無力、食慾減退、肝區疼痛、肝腫大或者縮小，脾臟腫大以及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食道-胃底靜脈曲張，嚴重時會導致出血或者肝性腦病變等。

眼部異常

K-F環(角膜色素環)是本病重要的體徵，可見於95%~98%的病人，多數病人為雙眼，個別為單眼，大多在出現神經系統受損徵象時就可發現此環，位於鞏膜與角膜之間，在角膜的內表面上，呈綠褐色或者金褐色，寬約1.3mm，光線斜照角膜時看得清楚，但初期常需用裂隙燈檢查可發現。

多數病人有皮膚色素沉澱，尤以臉部和雙小腿伸側較為明顯。此外，病人還可出現輕、中度貧血，骨骼損害常表現為骨骼畸形、關節疼痛等，累及腎臟損害表現為血尿、蛋白尿等。

腎功能障礙

銅離子在近端腎小管和腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現腎性糖尿、蛋白尿、胺基酸尿，少數病人還可出現腎小管性酸中毒。

內分泌失調

病人由於肝臟損害導致體內激素水平失調，可出現青春期延遲、月經失調或者閉經、男性乳房發育等。

普通人群出現不明原因的肝及腎功能異常(如黃疸、腹痛、血尿、蛋白尿等)、椎體外系症狀(如肢體顫抖、運動遲緩、步態不穩等)、精神症狀(如嗜睡、動作怪異、憂鬱等)、內分泌失調(如青春期延遲、月經失調或者閉經、男性乳房發育)等時應當優先就診於神經內科，完善血清銅藍蛋白及銅氧化酶活性、血清酮、肝腎功能等相關檢查，明確診斷。

• 出現不明原因的肝區疼痛、肝腫大或者縮小，脾臟腫大以及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食道-胃底靜脈曲張等症狀。
• 出現不明原因的腎功能障礙、內分泌失調等表現。
• 出現不明原因的肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作、肌肉張力障礙、表情怪異、肌強直、運動遲緩、構音障礙、吞咽困難、屈曲姿勢及慌張步態等症狀。

大多數病人應就診於神經內科。

• 因為什麼症狀就診？
• 症狀是從什麼時候開始的？
• 家族中是否有人得過此病？
• 是否做過相關檢查？
• 是否接受過治療？

血清銅藍蛋白及銅氧化酶活性

正常人銅藍蛋白值為0.26~0.36g/L，威爾森氏症的病人顯著降低，甚至為零，血清銅藍蛋白降低是重要的診斷依據之一，但病人銅藍蛋白值與病情、病程及驅銅治療效果無關。而血清銅氧化酶活性強弱與血清銅藍蛋白含量成正比，因此測定銅氧化酶活性可間接反映血清銅藍蛋白含量，其意義與直接測定血清蛋白相同。

人體微量銅

血清銅

正常人血清銅為14.7~20.5µmol/L，90%的病人血清銅可降低。

尿銅

多數病人24小時尿銅含量顯著增加，未治療時可增高數倍至數十倍，服用排銅藥物後尿銅可進一步增高，待體內蓄積銅排出後，尿銅可逐漸降低；正常人尿銅排泄量少於50µg/24h，未經治療病人多為200~400µg/24h，個別可高達1200µg/24h。

肝銅量

經體檢及生化檢查未確診的病例測定肝銅量是必要的，多數病人肝銅含量在250µg/g乾重以上(正常50µg/g乾重)。

肝腎功能

肝損害為主要表現者可出現不同程度的肝功能異常，如血清總蛋白降低；以腎臟功能為主要表現者可出現尿素氮、肌酸酐增高以及蛋白尿等。

影像學檢查

包括CT、磁振造影、X線，能進一步明確病變情況，也能為後續治療提供參考價值。CT提示雙側豆狀核區低密度灶，磁振造影提示雙側豆狀核對稱分布異常信號影，T1低信號、T2高信號，大腦皮質萎縮；約有96%的骨關節X線平片可見骨質疏鬆、骨關節炎或者骨軟化等，最常見於手部。

基因檢測

威爾森氏症的病人具有高度的遺傳異質性，對症狀前期病人或有家族遺傳史者，可考慮做基因檢測，但致病基因突變位點和突變方式複雜，尚不能取代常規檢查。

目前國內對該病比較公認的診斷標準如下：

• 具有肝損害臨床表現或神經系統症狀。
• 血清銅藍蛋白降低(<0.2g/L)。
• 24h尿銅升高(>100μg)。
• 裂隙燈下可見角膜K-F環(角膜色素環)。

註：具備以上1~3項者可擬診為威爾森氏症。

肝硬化

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反覆作用形成的瀰漫性肝損害，初期由於肝臟代償功能較強可無明顯症狀，後期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現，並有多系統受累，末期常出現上消化道出血、肝性腦病變、繼發感染、脾功能亢進、腹水、癌變等併發症。根據肝硬化無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常，亦無角膜K-F環(角膜色素環)，即可明確鑑別。

小舞蹈病

小舞蹈病又稱風濕性舞蹈病或Sydenham舞蹈病，多見於5~15歲女童，表現為不自主、無規律的急速舞蹈動作，肌肉張力降低和精神障礙。根據典型症狀、有鏈球菌感染及無銅代謝異常即可明確鑑別。

帕金森氏症

帕金森氏症是一種常見的神經系統變性疾病，老人多見，根據隱匿起病、逐漸進展的特點，單側受累進而發展至對側，表現為靜止性顫抖和行動遲緩，排除不典型帕金森氏症樣症狀即可作出臨床診斷。根據帕金森氏症無銅代謝異常及角膜K-F環(角膜色素環)，可與威爾森氏症區別。

威爾森氏症的病人治療以低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出為主，治療越早效果越好。另外，嚴重脾功能亢進或急性肝功能衰竭者可進行手術治療。

鋅劑

常用的為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅以及甘草鋅等，可競爭性抑制銅在腸道的吸收，促進糞銅排泄，同時，鋅劑能增加腸細胞與肝細胞合成金屬硫蛋白而減弱游離銅的毒性。

四硫鉬酸銨

可在腸黏膜中形成銅與白蛋白的複合物，後者不能被腸吸收而隨糞便排出，另外能抑制腸黏膜對銅的吸收，但是不能用作維持治療，主要因為鉬可滯留於肝、脾以及骨髓內。

D-青黴胺

治療威爾森氏症病人的首選藥物，不僅可以絡合血液以及組織的過量游離銅從尿中排出，而且與銅在肝中形成無毒的複合物而消除銅在游離狀態下的毒性，少數病人可出現發熱、藥疹、白血球減少、肌無力、顫抖等不良反應。

三乙基四胺

也是一種絡合劑，與青黴胺作用相類似，副作用較小。

二巰基丁二酸鈉

是含有雙硫基的低毒高效重金屬絡合劑，能與血中游離銅、組織中易與酶結合的銅離子結合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿中排出，副作用較輕，牙齦流血和鼻出血較多，可有口臭、頭痛、噁心、四肢酸痛等不良症狀。

包括脾切除和肝臟移植，脾切除適用於嚴重脾功能亢進、長期白血球和血小板減少、出血和感染的病人；而肝移植主要適用於治療無效的嚴重病人。

大黃、黃連、薑黃、魚腥草等由於具有利尿作用可促進銅的排泄，少數病人服藥後初期出現腹瀉、腹痛，其他不良反應少。

威爾森氏症的病人經過治療一般較少影響生活質量和生存周期，預後較好，少數病情較為嚴重的預後較差，經治療後，病人需在一個月後複查一次。

威爾森氏症的病人初期經正規治療後可治癒。

初期發現威爾森氏症的病人經正規治療後不影響生存周期，發現較晚或者嚴重的病人預後較差，可減少生存期。

威爾森氏症的病人需一個月後檢測血清銅藍蛋白、血清銅等相關化驗指標，用於指導下一步治療。

威爾森氏症的病人需儘量避免食用含有銅的食物，同時服用促進銅排泄的高蛋白食物。

• 儘量避免食用含有銅的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、各種動物肝和血。
• 服用高蛋白食物促進銅的排泄，可多選用雞蛋清、牛奶及奶製品等食物。

威爾森氏症的病人應當避免使用含銅的物質以及飲用含銅量較高的水，並且定期複查肝功、銅藍蛋白等相關化驗。

• 避免使用含有銅的餐具或者炊具。
• 控制水銅的含量，可用淨化金屬離子的設備。
• 加強飲食管理，定期監測肝功能、銅藍蛋白等相關指標。

威爾森氏症的病人需要定期複查肝功能、腎功能、血清銅藍蛋白、血清銅等相關指標。

威爾森氏症的預防可進行基因檢測，對於家族中反覆出現此種疾病的情況，可考慮行試管嬰兒。

• 若家族中曾經有出現威爾森氏症的患兒，同族血親應進行ATP7B基因檢測，明確遺傳的可能性。
• 孕前父母若有家族史，應進行基因檢測，明確突變類型，然後待受孕11~13週以及16~22週，可分別取絨毛和羊水細胞，對已知突變基因進行檢測。

做好婚前檢查和產前檢查，必要時可考慮終止妊娠或進行第三代試管嬰兒。