生長激素缺乏症

生長激素缺乏症是由於腺垂體合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏，或由於GH分子結構異常等所致的生長發育障礙性疾病。病人身高處於同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線，第3百分位數以下或低於平均數減兩個標準差，呈勻稱性身材矮小，智力發育正常.發生率約為20/10萬~25/10萬。

原發性生長激素缺乏症

是由於生長激素神經分泌功能障礙，或者遺傳性生長激素缺陷引起的，包括生長激素基因缺陷引起的生長激素缺乏，下丘腦-垂體發育異常。

獲得性生長激素缺乏症

系由於產傷、新生兒窒息、顱內腫瘤、顱內感染、放射性損傷、創傷、浸潤病變等引起。

暫時性生長激素缺乏症

包括體質性青春期生長延遲，社會心理性生長抑制。

生長激素分泌激素的缺乏、特發性下丘腦功能異常、垂體發育不良、顱腦放射性損傷、遺傳因素及長期熬夜、精神壓力等。針對疾病的病因及早的治療是治療生長激素缺乏症的關鍵。

下丘腦垂體功能障礙或靶細胞對GH無應答反應等均會造成生長落後，根據病因可分為以下幾類：

原發性

下丘腦垂體功能障礙

垂體發育異常，不發育、發育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發育不全間隔-視神經發育不良)、唇顎裂、齶裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏症遠較垂體功能不足導致者多。其中因神經遞質神經激素功能途徑的缺陷，導致GHRH分泌不足引起的身材矮小者稱為生長激素神經分泌功能障礙(GHND)，這類患兒在GH藥物刺激試驗中GH峰值>10μg/L。

遺傳性生長激素缺乏(HGHD)

GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏症(Ighd)，而垂體Pit-l轉錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏症(Mphd)，臨床上表現為多種垂體激素缺乏。IGHD按遺傳方式分為I(AR)Ⅱ(AD)、Ⅲ(X連鎖)3型。此外，還有少數矮身材兒童是由於GH分子結構異常、GH受體缺陷(Laron症候群)或IGF受體缺陷(非洲俾格米人)所致，臨床症狀與生長激素缺乏症相似，但呈現GH抵抗或胰島素樣生長因子-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見的遺傳性疾病。

繼發性

多為器質性，常繼發於下丘腦垂體或其他顱內腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創傷等。

暫時性

體質性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺機能低下等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發疾病治療後即可恢復正常。

• 長期熬夜，因為生長激素是晚上開始分泌。
• 缺乏運動或運動過量。
• 營養不均衡，飲食偏食。
• 情緒壓抑、精神壓力過大。

生長激素缺乏症的發生率約為20/10萬~25/10萬。特發性生長激素缺乏症對見於男孩，男：女為3：1。

• 出生時胎位異常或生後有窒息史的兒童。
• 曾有顱內腫瘤、感染、顱內創傷、放射性治療史的兒童。

生長激素缺乏症的部分患兒出生時有難產史、窒息史或者胎位不正，以臀位和足位產多見。出生時身長正常，5個月起出現生長減慢，1~2歲明顯。多於2~3歲後才引起注意學齡期身高年增長率不足5公分，嚴重者僅2~3公分，身高偏離在正常均數-2SD以下。

• 特發性生長激素缺乏症多見子男孩，男：女為3：1。患兒出生時身長和體重均正常，1歲後出現生長速度減慢，身高落後比體重低下更為顯著，身高低於同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數以下(或低於平均數減兩個標準差)，身高年增長速率<5 公分。智能發育正常。患兒頭顱呈圓形，面容幼稚、臉圓胖、皮膚細膩、頭髮纖細、下頜部發育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。患兒雖生長落後，但身體各部比例勻稱。骨骼發育落後，骨齡落後於實際年齡2歲以上，但與其身高的年齡相仿，骨骺融合較晚。多數患兒青春期發育延遲。
• 有些生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩外，尚有其他伴隨症狀：伴有促腎上腺皮質激素缺乏者容易發生低血糖；伴甲狀腺刺激素(Tsh)缺乏者可有食慾缺乏、活動較少等輕度甲狀腺功能不足的症狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發育不全，出現小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性徵發育等。
• 器質性生長激素缺乏症可發生於任何年齡，其中由圍生期異常情況導致者，常伴有尿崩症。顱內腫瘤導致者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內壓升高以及視神經受壓迫的症狀和體徵。

下丘腦-垂體腫瘤導致的生長激素缺乏症，可併發視野缺損、視力減退，後期可出現顱內壓高的表現，以及嗜睡、抽搐等。

生長激素缺乏症應儘早應用生長激素治療，現基因重組人生長激素替代治療已被廣泛應用，治療應持續至骨骺癒合為止。治療時年齡越小，效果越好，以第一年效果最好，年增長可達到10公分以上，以後生長速度逐漸下降。在治療過程中可出現甲狀腺素缺乏，故須監測甲狀腺功能，若有缺乏，適當加用甲狀腺素同時治療。

• 身材矮小，身高落後於同年齡、同性別正常兒童第三百分位數以下。
• 生長緩慢，生長速度<4公分/年。
• 出牙及囟門閉合延遲，牙齒排列不齊。
• 身體上下部量正常，體型勻稱，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭髮纖細。

當病人出現身材矮小、面容幼稚等症狀時，需要及時前往到內分泌科、兒科就診。

• 有無顱內外傷或手術史，有無其他內分泌疾病史，有無頭顱放射性治療史？
• 患兒是否足月自然產，有無窒息史？
• 患兒的餵養情況是怎樣的？
• 患兒是否按時接種疫苗？
• 家庭成員是否有身材矮小病史？父母身高、體重分別是多少？

生長激素分泌功能測定

生長激素呈脈衝性分泌並受多種因素影響，因此單次測定不能作為診斷依據。

運動試驗

空腹4小時，激烈運動20分鐘，使心率>120次/min。運動前、運動20分後分別採血測生長激素，生長激素峰值>10μg/L，可排除生長激素缺乏。運動量不足可出現假陽性結果，此類方法多作為初篩檢查，生長激素峰值<10μg/L需做藥物激發試驗。

生長激素激發試驗

各種藥物激發反應途徑不同，敏感性和特異性也有差異，故常用2種作用不同的藥物進行激發試驗以助結果判斷。激發試驗前需禁食8h小時以上。一般認為2種試驗生長激素峰值均<5μg/L，為完全性生長激素缺乏症；生長激素峰值在5.1~9.9μg/L為部分性生長激素缺乏；生長激素峰值≥10μg/L為正常反應。

染色體檢查

對女性矮小伴青春期發育延遲者應常規作染色體檢查，以排除染色體病，如Turner症候群等。

骨齡評定

手和腕部X線攝片，評定骨齡是了解患兒骨骼成熟程度，預測生長潛力的一個較為可靠的手段。

顱腦磁共振顯像

磁振造影可顯示蝶鞍容積大小，垂體前、後葉大小，可診斷垂體不發育，發育不良，空蝶鞍、視中隔發育不全等，並且可發現顱咽管瘤、神經纖維瘤、錯構瘤等占位性病變。

其他

根據臨床表現可選選擇性檢測TSH、T3、T4、PRL、ACTH、皮質醇、LHRH激發試驗等，以判斷有無甲狀腺、性腺激素缺乏等。

血24小時GH分泌譜測定

正常人GH峰值與基值差別很大，24小時的GH分泌量可以比較準確地反映體內GH分泌情況尤其是對GHND患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗可為正常，但其24小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，採血次數多，不易為病人接受。

胰島素樣生長因子和IGFBP-3的測定

胰島素樣生長因子主要以蛋白結合的形式(IGFBPs)存在於血液循環中，其中以IGFBP-3為主(95%以上)。IGFBP-3有運送和調節胰島素樣生長因子的功能，其合成也受GH-IGF軸的調控，因此胰島素樣生長因子和IGFB-3都是檢測GH-IGF軸功能的指標。兩者分泌模式與GH不同，呈非脈衝式分泌，較少日夜波動，血液循環中的水平比較穩定。血清胰島素樣生長因子出生時的水平非常低，隨後在兒童期緩慢升高，在青春發育期升高顯著，以後隨著年齡的增長而有所減少。青春期女孩出現高峰的時間約早於男孩2年。IGFBP-3的水平變動與其相似，但變化較小。目前認為胰島素樣生長因子、IG-FBP-3可作為5歲至青春發育期前兒童生長激素缺乏症篩檢指標，但該指標有一定的局限性。正常人胰島素樣生長因子和IGFBP-3水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營養狀態、性發育程度和甲狀腺功能等，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值範圍。另外胰島素樣生長因子測定還可監測GH治療後的反應，並具有一定的鑑別診斷意義。如矮小兒童GH激發試驗中GH峰值正常，而胰島素樣生長因子低下，但在注射外源性GH後，胰島素樣生長因子升高，生長速率加快，提示患兒GH分子有變異；如IGF1不升高，生長不加速，則提示可能系生長激素受體缺陷。

基因檢測

隨著二代測序及全基因組外顯子測序等技術的臨床應用，基因檢測在矮身材的診斷過程中的作用日益重要。可進行與腺垂體發育缺陷相關的基因(HESX1、LHX3、LHX4、PROP1、POUIF1）和與GH-胰島素樣生長因子軸缺陷相關的基因(GHI、GHR、IGFI、IGFR、STAT5b、IGF-ALS）分析。

• 身高低於正常同種族、同齡、同性別兒童平均身高2個標準差，或低於第三百分位以下。
• 每年身高增長速率，學齡期<5公分，青春期<7公分。
• 骨齡較實際年齡落後2歲以上。
• 兩種藥物生長激素激發試驗，生長激素峰值均＜10μg/L。
• 智能正常，與年齡相稱。
• 排除其他影響生長的疾病。
• 血清胰島素樣生長因子-1水平低於正常。

體質性青春期生長延遲

多見於男孩，出生時正常，1～5歲內生長開始減慢，矮小，骨齡落後，性發育延遲，青春期多在16歲開始，最終身高達到正常。生長激素激發試驗正常，父母可有兒童時期身材矮小史。

家族性矮小症

父母身材均矮小，患兒身高多在第三百分位數左右，生長速度≥4公分/年，骨齡與實際年齡相仿，智力、體型及性發育正常，內分泌激素正常。

宮內發育遲緩

有宮內感染、胎盤病理因素等，出生時多為足月小樣兒，體重、身高均低於第10百分位數，體態勻稱、骨齡正常。無家族史，內分泌激素正常。

甲狀腺機能低下症

身材矮小，有特殊面容、智力低下、軀體長、四肢短，上部量長，下部量短，血甲狀腺素減少。

染色體異常

Turner症候群

身材矮小伴性發育不良，頸短，頸蹼、肘外翻、乳距寬，青春期無月經初潮。染色體檢查可確診。

21-三體症

身材矮小伴智力落後，有特殊面容，染色體檢查可確診。

社會心理生長抑制

長期不良刺激導致小兒精神壓抑，生長緩慢，為暫時性，生長激素水平下降，患兒可有食慾亢進、遺尿、痙攣性啼哭、易發脾氣，清除不良因素後生長速度可恢復正常。

骨骼發育異常

如各種骨、軟骨發育不良，有特殊體態，外貌骨骼畸形。

全身性疾病引起的生長發育落後

心、肝、腎等慢性疾病或長期營養不良、遺傳代謝性疾病所致的生長發育落後，有相應表現。

對生長激素缺乏症的治療主要採用基因重組人生長激素替代治療。無論特發性或繼發性生長激素缺乏性矮小均可用生長激素治療。開始治療年齡越小，效果越好，以縮小病人與同齡兒的身高距離，並對達到成人靶身高有很大幫助。

合理的膳食，葷素搭配，保證足夠的蛋白質、維他命、鈣、鋅等營養物質。保證充足的睡眠，每天9~12小時，晚上9點應該上床睡覺。保證每天1~2小時的運動，包括打球、跳繩、跑步等。

生長激素替代治療

目前對生長激素缺乏症的治療主要採用基因重組人生長激素替代治療。無論特發性或繼發性生長激素缺乏性矮小均可用生長激素治療。開始治療年齡越小，效果越好。對顱內腫瘤術後導致的繼發性生長激素缺乏症、惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變及嚴重糖尿病患兒禁用。

生長激素治療常見的副作用

局部反應、抗體產生、低甲狀腺素血症、股骨頭滑脫與壞死，暫時性視盤水腫、顱內壓升高、血轉胺酶升高。

類胰島素1號生長因子

生長激素受體缺陷者，由於類胰島素1號生長因子產生障礙，外源性生長激素治療無效，近年來國際上採用類胰島素1號生長因子治療，對促進增長有一定療效。

其他激素治療

垂體前葉多種激素不足的患兒同時給予相應激素治療。

蛋白同化類藥物製劑的使用

常與生長激素並用治療Turner症候群，國內大多使用 Stanozolol ，需注意骨齡增長情況。

此病一般無需進行手術治療。

生長激素缺乏症越早治療，效果越好。經過積極的尋找病因，針對性的治療，給予補充足量的生長激素，一般可以達到正常身高，但需要長期堅持治療。

早發現、早診斷、早治療，生長激素缺乏症病人可治癒。

早發現、早診斷、早治療，一般不影響病人預期壽命。

處於治療期的生長激素缺乏症患兒，要每3個月隨診1次，複查血糖、類胰島素1號生長因子、胰島素樣生長因子結合蛋白3及甲狀腺功能等，根據檢查結果及時調整用藥，避免用藥過度或未能及時發現藥物的副作用，給患兒帶來更加嚴重的影響。

生長激素缺乏症的患兒在飲食中應多增加攝入蛋白質高的食物，並且養成良好的飲食習慣，不挑食、不偏食。兒童的正常生長需要足夠的能量、蛋白質和胺基酸等，這些必須由食物供給，同時也需要足量的鈣、鐵、鋅等微量營養素。

• 宜食含有優質蛋白的食物，比如魚類、奶製品、蛋類、豆類、家禽類，優質蛋白不僅能夠進行鈣的補充，而且能夠促進肌肉生長發育。
• 少吃油炸類垃圾食品、甜食、膨化食品以及醃製食品，少喝碳酸飲料，甚至杜絕這些食品的食用，這些食物可嚴重影響身體的生長發育。
• 多吃綠葉蔬菜，綠葉蔬菜中含有多種纖維素，不僅能夠排出人體的毒素，還可以對於生長激素缺乏進行相關的補充，如菠菜、芹菜、茼蒿、油麥菜、大白菜等。

生長激素缺乏症護理的目標是通過指導患兒合理服藥，使身高恢復正常水平，使各項發育指標正常。

• 指導合理用藥。生長激素替代療法在骨骼癒合前效果良好，應堅持用藥。用藥後患兒生長發育加速、食慾增加、脂肪減少、體能和認識能力會有所改善。若使用促合成代謝激素，則應注意其不良反應，主要有肝毒性和雄激素作用，有促使骨骼提前癒合而反而使身高過矮的可能。需定期複查肝功能，嚴密隨訪骨骼發育情況。
• 使患兒保證充足的睡眠，每日運動1小時以上。

治療期間每3個月測量身高、體重1次，觀察骨骼系統發育情況並做好記錄。

生長激素缺乏症目前沒有統一的預防措施，可從保證充足的睡眠、保持良好的情緒、適度運動、營養均衡等生活方式干預來預防生長激素缺乏。

• 定期給青春期前兒童測量身高，並做好記錄。
• 密切關注出生史異常的兒童囟門閉合、出牙、換牙情況，如足先露、臀位等。
• 對曾有新生兒產傷、顱內感染、放射性損傷、創傷等的兒童常規做生長激素分泌功能測定。
• 對有家族史的兒童可定期監測骨齡。

• 給予高熱量、高蛋白、維他命豐富飲食，可補充維他命D與鈣劑。
• 保證夜間充足的深度睡眠。
• 保持心情愉快。
• 每日進行充足的運動，至少1小時。
• 積極規範防治慢性疾病。