血友病

血友病是一組因遺傳性凝血因子缺乏引起的岀血性疾病，根據缺乏的凝血因子的不同，可以分為缺乏凝血因子Ⅷ的血友病A和凝血因子Ⅸ的血友病B，其中以血友病A較為常見。典型血友病病人常以陽性家族史、自幼發病、自發或輕度外傷後出血不止，血腫形成及關節出血為特徵。我國血友病登記信息管理系統數據顯示，國內血友病A病人占80%~85%，血友病B病人占15%~20%。

根據缺乏的凝血因子不同，可分為血友病A、血友病B和血友病C：

血友病A

又稱FⅧ缺乏症，是臨床上最常見的遺傳性岀血性疾病。FⅧ在循環中與vWF以複合物形式存在。前者被激活後參與FX的內源性激活，後者作為一種黏附分子參與血小板與受損血管內皮的黏附，並有穩定及保護FⅧ的作用。

血友病B

又稱遺傳性FⅨ缺乏症。FⅨ為一種單鏈糖蛋白，位於X染色體上，被FⅪa等激活後參與內源性FX的激活。遺傳或突變使X染色體缺陷時，不能合成足量的FⅨ，造成內源性途徑凝血功能障礙及岀血傾向。

血友病C

即FⅪ缺乏症，又稱PTA缺乏症、凝血活酶前質缺乏症，為常染色體不完全隱性遺傳，男女均可患病，是一種罕見的血友病。

血友病是一種遺傳病，其致病因素主要為遺傳因素，基因突變也會致病。以血友病A較為常見，為先天性缺乏FⅧ所致，血友病B為先天性缺乏FⅨ所致，血友病C罕見，為常染色體隱性遺傳。

遺傳因素

凝血因子Ⅷ、Ⅸ基因位於X染色體上，血友病A與血友病B均表現為伴性隱性遺傳特徵，即女性傳遞，男性發病。若男性血友病病人與正常女性結婚，其女兒均為攜帶者，兒子則全部正常。若女性血友病攜帶者與正常男性結婚，其兒子半數發病，女兒也有半數攜帶者。若男性病人與女性病人結婚，其下一代不論男女均為血友病病人。血友病C的遺傳方式為常染色體不完全隱性遺傳，男女均可患病，若臨床遇到女性血友病病人，應考慮為血友病C。

基因突變

血友病A的基因缺陷類型主要包括內含子22倒位，FⅧ基因點突變、缺失或有異常基因插入等，基因缺陷使FⅧ合成障礙或FⅧ分子結構異常導致促凝活性降低，致機體岀血不止。血友病B的FⅨ基因位於染色體Xq26.3~27.2上，在肝內合成，是維他命K依賴性凝血因子。

妊娠後出現血友病自身抗體

常為初產婦，占2.5%～14%。大多數病人體內自身抗體滴度較低，平均約為20BU。如抗體滴度小於5BU，則抗體一般會自行消失，再次妊娠時不再出現。如滴度大於10BU，則抗體可持續數年，且對激素、靜脈注射丙種球蛋白製品、細胞毒藥物治療效差。

自身免疫性疾病

血友病自身抗體可見於多種自身免疫性疾病。全身自身免疫性疾病相關的炎性活動，導致自身抗體的產生。血友病就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性凝血因子抗體較常見於血友病。

藥物

如抗生素青黴素、磺胺類藥、氯黴素和抗驚厥藥 Phenytoin Sodium 與FⅧ自身抗體的關係已被確認。通常，這類抗體在高敏反應後出現，停藥後不久就消失。有報導CML者應用IFN-a治療後出現自身抗體，然而此類現象的病理生理機制不清楚。

惡性腫瘤

約占10%，見於實體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴性白血病CLL、紅白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓分化不良症候群、Castleman病。

手術

手術導致血友病自身抗體產生的原因可能與外傷、組織損傷有關，伴隨手術的免疫功能失調，對麻醉藥或其他藥物的反應。

• 我國血友病的社會人群發病率為2.72/10萬，歐美各國發病率約為5~10/10萬，日本為10.4/10萬人口。
• 血友病A與血友病B均表現為伴X染色體隱性遺傳的特徵，即女性傳遞，男性發病。
• 約70%的血友病A病人有陽性家族史，約30%的病例無家族史，其中部分可能是由於基因突變所致。

家族中有血友病病史的人

血友病A、B均為性染色體隱性遺傳疾病，若父母患有血友病，則子女得病概率顯著增加。

經常出現異常岀血的人

如意外微小損傷後出血量多且難以止住等有患血友病可能。

該病主要表現為異常出血及出血後血腫壓迫所致的症狀以及併發症，肌肉關節腔或深部組織出血、創傷後過量出血是本病的特徵性表現。而出血的輕重與血友病類型以及相關因子缺乏程度有關，血友病A岀血較重，血友病B則較輕。

血友病A與血友病B病人症狀類似

肌肉出血多見於負重的肌肉群，如腰大肌、腿部、臀部等。關節出血多累及負重或活動較多的大關節，如膝關節，次為踝、髖、肘、腕關節。多數病人因反覆關節腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症。消化道岀血、血尿較為常見，創傷後異常出血也是血友病的主要表現。

血友病C

症狀輕，有時僅在手術、拔牙或損傷後出血，其傳遞者一般無臨床症狀，但拔牙後較正常人容易出血。

肌肉萎縮

血腫壓迫周圍神經可致局部疼痛、麻木及肌肉萎縮。

口腔出血

口腔底部、咽喉壁、喉及頸部出血可致呼吸困難甚至窒息。

組織壞死

壓迫血管可致相應供血部位缺血性壞死或淤血、水腫。

休克

壓迫輸尿管致排尿障礙，腹膜後出血可致麻痹性腸阻塞，病情嚴重時可導致休克。

對於活動性出血的病人應該及時就診，根據病史及陽性家族史即可作出診斷，必要時結合實驗室檢查來確診。

• 對於高危人群即有血友病陽性家族史的人，一旦出現異常岀血都需要在醫生的指導下做進一步檢查。
• 青年男性在其他情況下發現異常岀血，並出現創傷後岀血不止，如拔牙、肌內注射等持久的出血或滲血等症狀，高度懷疑血友病時，應及時就醫。
• 已經確診血友病的病人，若出現肌肉萎縮、關節僵硬、活動障礙，影響日常活動，甚至出現神經、血管受壓現象時，應立即就醫。

• 絕大多數病人優先考慮去血液內科就診。
• 當出現關節強直及畸形時，去骨科就診。

• 因為什麼來就診的？
• 岀血是什麼原因造成的？
• 目前都有什麼症狀？(如岀血部位，持續時間等)
• 家裡的人有沒有類似的症狀？(如異常岀血情況且岀血不止等)
• 父母或者其他親屬中有沒有血友病史？
• 既往有無其他病史？

篩選試驗、血象

一般無貧血，白血球、血小板計數正常。出凝血檢查提示出血時間正常；凝血時間延長；凝血酶原時間(PT)正常；活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，APTT可以檢測出FVIII：C<25%的病人。

糾正實驗

常用凝血活酶生成試驗Biggs法、簡易凝血活酶生成試驗STGT法，能被正常新鮮血漿或硫酸鋇吸附血漿糾正者為血友病A。能被正常血清糾正，但不被硫酸鋇吸附血漿糾正者為血友病B。若兩者皆可糾正，則為血友病C。藉此可以將三種凝血因子缺乏加以鑑別。

確診試驗

常用凝血因子活性測定，在多數血友病病人中，血漿抗原水平與活性水平平行減少。在測定時，若凝血因子VIII促凝活性VIII：C測定明顯減少，則可以診斷血友病甲，分型：重型<1%，中型2%～5%，輕型6%～25%，亞臨床型26%～49%；若凝血因子IX促凝活性IX：C測定減少，則可以診斷血友病乙。

• 多為男性病人，有或無家族史。
• 有肌肉、關節腔或深部組織出血或手術創傷後過量出血的表現。
• 實驗室檢查PT正常，活化部分凝血活酶時間延長，亞臨床型可正常，血小板計數、出血時間、凝血酶原時間正常。
• 排除繼發性相應凝血因子減少。

類血友病

很少累及關節腔及肌肉深部，罕見關節畸形，隨著年齡增長出血症狀減輕；實驗室檢查發現出血時間延長，血小板黏附率降低，多數病人的血小板對瑞斯托黴素無凝集反應，血漿中FⅧ∶C/vWF∶Ag比例增高或正常，血漿中vWF減少或結構異常。

獲得性血友病

病人多數有自身免疫性疾病基礎。獲得性血友病病人血液中可檢測到FⅧ抗體，與血友病A鑑別不難。

治療原則是以替代治療為主的綜合治療，加強自我保護，預防損傷出血極為重要。儘早有效地處理病人出血，避免併發症的發生和發展，禁用阿斯匹靈、非類固醇類抗炎藥及其他可能干擾血小板聚集的藥物，家庭治療及綜合性血友病診治中心的定期隨訪；出血嚴重病人提倡預防治療。

局部止血治療

若發生輕微損傷，可用吸收性明膠海綿、纖維蛋白泡沫、凝血酶、腎上腺素等局部壓迫止血。國外配製止血劑中含冷沉澱、凝血酶、氨基己酸，用於血友病A病人的局部治療止血效果較好。

補充凝血因子

• 新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含凝血因子，適用於血友病B病人，可採用儲存血漿治療，5天內為宜。但是由於容量因素限制，單純輸注新鮮血漿和新鮮冰凍血漿難以達到有效止血濃度，同時存在溶血及感染病毒的風險。
• 冷沉澱製劑比普通血漿中凝血因子濃度高，適用於輕型和中型血友病A病人。副作用在於長期反覆使用會產生FⅧ或FⅨ抑制物，給治療帶來困難，發生率為10%。
• 凝血酶原複合物濃縮劑(PCC)適用於血友病B，改善岀血。需注意製劑中含有少量活化的凝血因子，可能誘發血栓形成。
• 重組FⅧ及FⅨ製劑(rFⅧ及rFⅨ)rFⅧ製劑的功能特徵、藥代動力學等生化特徵與血漿源性製品大致相同，使用目標是將病人血漿FⅧ、FⅨ活性水平提高到足以止血的水平。這種製劑臨床應用安全、有效，少數病人應用後可產生FⅧ抑制性抗體但多數滴度不高，對誘導免疫耐受治療反應良好。血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ製劑或者病毒滅活的血源性FⅧ製劑，無條件者可選用冷沉澱或新鮮冰凍血漿等。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ製劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原複合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。

其他藥物治療

去氨加壓素

即DDAVP，靜脈快速滴入，適用於輕型血友病和血友病傳遞者。由於水鈉瀦留等，此藥幼兒慎用、兩歲以下兒童禁用。

氨基己酸和 Tranexamic Acid 抗纖溶藥物

通過保護已形成的纖維蛋白凝塊不被溶解而發揮止血作用。泌尿系統出血時禁用，避免與凝血酶原複合物同時使用。

基因治療

目前已有臨床試驗成功地將FW及FX合成的正常基因，通過載體轉導人人體，以糾正血友病的基因缺陷，生成具有生物活性的FⅢ或FX。

適用於血友病中反覆關節出血而致關節強直及畸形的人，可明顯改善關節活動障礙症狀。但必須在補充足量凝血因子FⅧ或FⅨ的前提下，否則手術中難以止血，危及生命。

血友病目前還無法治癒，但是經過有效且規範的治療，能夠減輕岀血的症狀，維持正常的生活質量，大多數血友病者預後良好。

血友病是一組遺傳病，目前尚無法治癒。

輕症及以下血友病病人如果護理得當，治療及時，凝血因子活性控制良好，一般不會影響自然壽命。但是重度時，即在體內凝血因子VIII促凝活性VIII，C<1%的情況下，病人生命很容易受到威脅。

治療較好的血友病病人可以沒有後遺症，但若治療不及時則會引起關節等部位反覆岀血，引起慢性炎症，沾黏機化，最終致關節活動障礙、畸形，重者會導致殘疾。

一般來說半年左右複查一次即可，對於血友病的複查可以進行凝血酶原消耗試驗或者是活化部分凝血活酶時間的檢測，也可以進行血漿凝血因子的活性測定。

血友病是一種出血性疾病，缺乏相應的凝血因子而造成凝血功能障礙，所以飲食調理以增強機體抵抗力，增強機體綜合素質，生活中減少岀血風險為主。

飲食應以高蛋白質食品、高維他命食品尤其維他命C和少渣、易消化的食物為主

對增強體質、防止出血、提高凝血因子數量有益，如苜蓿、菜花、蛋黃、菠菜、肝臟及所有新鮮的綠葉蔬菜，不但可以補充促凝血物質、減少出血機會，還能促進人體健康。

避免食用粗纖維及帶有機械性刺激的食物

如帶皮玉米、竹筍、魚刺、肉骨頭等。

飲食不宜偏熱性、辛辣、厚味之類的食物

如羊肉、狗肉、辣椒、肥肉以及菸酒之類，因為此類食物可誘發出血而損傷脾胃。

血友病以外傷後出血不止為主要臨床表現，則日常護理原則在於儘量避免各種不必要的外傷、保護血管、限制劇烈運動、調整心情，以預防為主。

• 應動作輕柔，剪短指甲、衣著寬鬆，謹防外傷及關節損傷。
• 避免各種手術，必要手術時應先補充凝血因子，糾正凝血時間直至傷口癒合。
• 儘可能採用口服給藥，避免或減少肌內注射，必要注射時採用細針頭，並延長壓迫止血時間。
• 有出血傾向時應限制活動，臥床休息，出血停止後逐步增加活動量。
• 對長久反覆出血影響生活質量的病人應做好耐心勸慰，並指導其預防出血的方法，積極配合治療和護理。

凝血因子的監測

確診血友病之後，需要定期去醫院複查凝血因子活性，可以監測APTT時間，或者直接測定凝血因子活性。

血友病病人承擔的心理壓力很大，因此需要向病人及家屬解釋本病的發生、發展及預後，鼓勵病人樹立戰勝疾病的信心。

• 儘量避免手術治療，必須手術時，應根據手術大小調節補充凝血因子的用量，預防意外情況的發生。
• 儘量採用口服用藥，不用或少用肌注和靜注，必須使用時，在注射完畢後至少壓迫針刺部位五分鐘，不使用靜脈留置套管針，以免針刺點出血。

由於血友病目前尚無根治方法，因此預防極為重要。血友病的岀血多數與損傷有關，預防損傷是防止岀血的重要措施之一。

血友病初期症狀如嬰兒在斷臍時出現出血不止，表現為輕型的血友病，兒童運動時發生關節腔的出血。若出現以上症狀，應及時到血液科做凝血因子的篩檢，明確是否為血友病以及明確血友病的類型，並進行相應的預防。

• 血友病是一種遺傳性疾病，病人本人及家屬懂得優生優育的道理，若產前羊膜穿刺確診為血友病，應終止妊娠以減少血友病的出生率。
• 禁服使血小板聚集受抑制的藥物，如阿斯匹靈、保泰松、潘生丁和攝護腺素E等，這些藥物會加重血友病病人病情。
• 避免對病人進行靜脈注射及肌內注射。
• 讓病人保持開朗心境，因為精神刺激可誘發血友病病人出血。
• 一旦由外傷或其他原因引起出血，要及時處置，可以送院治療，這樣引起的併發症後遺症會較輕。
• 若需手術，必須在手術前按C水平及手術大小、部位，把Ⅷ因子提到替代治療效果，對疾病起到控制作用。