骨髓分化不良症候群

骨髓分化不良症候群是一組異質性後天性克隆性惡性疾病,其基本病變是克隆性造血干、祖細胞發育異常，導致無效造血以及惡性轉化危險性增高。其基本臨床特徵是骨髓中造血球有發育異常的形態學表現和外周血中三系血球(紅血球、白血球、血小板)減少，以及轉變為急性骨髓性白血病的危險性很高。

FAB分型

難治性貧血

外周血：原始細胞＜1％；骨髓：原始細胞＜5％。

難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞

外周血：原始細胞＜1％；骨髓：原始細胞＜5％；RS＞15％有核紅血球。

難治性貧血伴有原始細胞過多

外周血：原始細胞＜5％；骨髓：原始細胞5％~20％。

轉化中難治性貧血伴有原始細胞過多

外周血：原始細胞≥5％，原始細胞見到棒狀小體；骨髓：原始細胞＞20％~30％，原始細胞見到棒狀小體。

慢性粒單細胞白血病

外周血：原始細胞＜5％，單核球＞1×10^9/L；骨髓：原始細胞＜20％。

WHO分型

難治性貧血(RA)

外周血：貧血，無或罕見原始細胞；骨髓：僅有紅系發育異常，原始細胞＜5％，環狀鐵粒幼細胞＜15％。

難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞(RARS)

貧血，無原始細胞；骨髓：僅有紅系發育異常，原始細胞＜5％，環狀鐵粒幼細胞≥15％。

難治性血球減少伴有多系發育異常(R公分D)

外周血：二到三系血球減少，無或罕見原始細胞，無棒狀小體，單核球＜1X10^9/L；骨髓：二到三系髓系細胞各有≥10％細胞發育異常，原始細胞＜5％，環狀鐵粒幼細胞＜15％，無棒狀小體。

環鐵粒幼細胞增多的難治性血球減少伴有多系發育異常(R公分I＞RS)

外周血：同R公分D；骨髓：環狀鐵粒幼細胞≥15％，余同難治性血球減少伴有多系發育異常。

難治性貧血伴有原始細胞過多-Ⅰ(RAEB-Ⅰ)

外周血：血球減少，原始細胞＜5％，無棒狀小體，單核球＜1X109/L；骨髓：一系或多系發育異常，原始細胞5％~9％，無棒狀小體。

難治性貧血伴有原始細胞過多-Ⅱ(RAEB-Ⅱ)

外周血：血球減少，原始細胞5％~19％，有或無棒狀小體，單核球＜1X109/L；骨髓：一系或多系發育異常，原始細胞10％~19％，有或無棒狀小體。

5q-症候群

外周血：貧血，原始細胞＜5％，血小板計數正常或增高；骨髓：巨核細胞數正常或增加伴有核分葉減少，原始細胞＜5％，無棒狀小體，單純del(5q)。

MDS不能分類(MDS-U）

外周血：血球減少，無或罕見原始細胞，無棒狀小體；骨髓：粒系或巨核系發育異常，原始細胞＜5％，無棒狀小體。

骨髓分化不良症候群病因未完全明確，目前認為可能是由於生物、化學或物理等因素引起基因突變、染色體異常，使某個惡變的細胞克隆性增生。有家族遺傳傾向者，接觸工業反應劑及化學藥品，既往有化療病史和患其他血液病者等相關人群易患骨髓分化不良症候群，常由於某些遺傳病或基因突變誘發。

誘變劑的致癌作用，如病毒、某些藥物，包括化療藥、電離輻射；如放療、工業反應劑，包括苯、聚氯乙烯以及環境污染等可有致癌作用。誘變劑可引起染色體重排或基因重排，也可能只引起基因表達的改變導致骨髓分化不良症候群。

某些遺傳疾病

如范科尼貧血、第一型神經纖維瘤病，其家系中骨髓分化不良症候群發生率高於一般人群。

癌基因和抑癌基因突變

約10%的骨髓分化不良症候群病人有fms基因突變，5%~10%的骨髓分化不良症候群病人p53基因突變。

骨髓分化不良症候群多見於老人，是高齡者中最為常見的惡性血液病之一，70％以上的病例在50歲以上發病，中位發病年齡為65歲，男:女為(1.1~1.5)：1。

有家族遺傳傾向的人群

家族中有患骨髓分化不良症候群的病人，通過基因遺傳，後代中骨髓分化不良症候群發病機率增大。

職業相關性人群

一些工業反應劑及化學藥品等有致癌作用。

接受過化療的病人

相關藥物有環磷醯胺、異環磷醯胺、 Etoposide 、氮芥等。

其他血液疾病

患其他血液疾病者，患骨髓分化不良症候群風險更高，包括陣發性夜間血紅素尿、先天性嗜中性球減少症等。

病人的症狀主要是各類血球減少的反映。初期病人一般以頑固性貧血的相關表現為主，出血與感染併發症較為少見，一般無肝、脾、淋巴結腫大。末期病人則除貧血表現以外，還可有出血和感染併發症。少數病例可出現自身免疫性疾病，最常見的症狀有表皮血管炎和關節炎等。

貧血

臨床表現為疲勞、乏力、心悸、頭暈、頭痛，以及因貧血而表現出黏膜不同程度的蒼白。

血小板減少

臨床表現為瘀斑增加、出血、皮疹。

嗜中性白血球減少

臨床表現為頻繁感染、口腔潰瘍、發熱或疾病遷延不愈。

尿崩症狀

部分病人可伴有下丘腦功能不全導致多尿、多飲等尿崩症表現。

急性發熱性嗜中性皮病

表現為發熱、嗜中性白血球增多、紅斑性痛性皮膚斑塊，常位於上肢、頭頸，真皮有密集的嗜中性白血球浸潤。

急性骨髓性白血病

病情嚴重者可轉化為急性骨髓性白血病，轉化為急性骨髓性白血病後病程短促、療效甚差。

貧血性心臟病

骨髓分化不良症候群引起貧血後會增加心臟的負荷，導致貧血性心臟的發生。

對於大多數病程平穩，以頑固性血球減少為主要表現，而基本上沒有惡性表徵的病人，特別是對於低危和高齡骨髓分化不良症候群病人，治療目標應主要是提高血球數量和保持較好的生活質量，支持治療應是這些病人的主要甚至唯一治療手段。對於有明確白血病基本表徵的病人，可考慮採用與急性骨髓性白血病基本相同的治療選擇，目標是殺滅惡性克隆，恢復正常造血功能。

• 中老人在無明顯誘因下出現易疲勞、乏力、心悸等貧血症狀，反覆感染、發熱應及時就醫。
• 若有出血難以止住的情況，需要立即就醫。

• 大多病人優先考慮去血液科就診。
• 若病人出現嚴重感染症狀，可到感染科就診。

• 因為什麼來就診的？
• 目前都有什麼症狀？
• 是否有以下症狀？(如皮疹、關節痛、黏膜乾燥)
• 既往血象及骨髓象？
• 既往有無其他病史？

血液常規

全血球減少是骨髓分化不良症候群病人最普遍也是最基本的表現，少數病人在病程初期可表現為貧血和白血球或血小板減少。

血球形態學檢查

判斷各系別有否發育異常的定量標準為該系有形態異常細胞的比例≥10％。

骨髓穿刺

穿刺液抹片有核細胞增生程度增高或正常，原始細胞比例正常或增高，紅系細胞比例明顯增高，巨核細胞數目正常或增多，淋巴球比例減低，紅血球系、粒細胞系、巨核系細胞有明確的發育異常的形態改變，常至少累及兩系。

染色體核型分析

骨髓分化不良症候群病人有無染色體異常以及異常的類型，對於診斷分型、評估預後和治療決策都具有極為重要的意義。

• 在排除可以成為血球減少、發育異常的原發原因的所有其他疾病後，細胞系別中一系或多系持續性減少，多≥6個月。
• 骨髓抹片中紅血球系、嗜中性白血球系或巨核細胞系，任何一系細胞中至少10％有發育異常，或環狀鐵粒幼紅血球＞15％，骨髓抹片中原始細胞占5％~19%。
• 典型的染色體異常。

巨幼細胞貧血

與骨髓分化不良症候群均可見骨髓紅系統巨幼樣改變，一般骨髓分化不良症候群紅系的巨幼樣變表現較巨幼細胞貧血的巨幼紅血球為輕。此外，骨髓分化不良症候群血中維他命B₁₂、葉酸一般不減少，而巨幼細胞性貧血時血中葉酸或維他命B₁₂多減少，經補充維他命B₁₂和葉酸治療後有顯著療效，而骨髓分化不良症候群則無效。

溶血性貧血

骨髓分化不良症候群中的難治性貧血骨髓紅系增多，血中網織紅血球可輕度升高，易與溶血性貧血混淆。但溶血性貧血可有相應病因發現，如抗人球蛋白試驗陽性、酸溶血試驗陽性等，而骨髓分化不良症候群則一般為陰性。從治療反應來看，骨髓分化不良症候群治療後網織紅血球先上升，然後血紅素再上升，而溶血性貧血則治療後先網織紅血球下降，然後再血紅素上升。另外，骨髓分化不良症候群可有染色體核型異常等改變，以供鑑別。

特發性血小板減少性紫斑症

特發性血小板減少性紫斑症時巨核細胞常增多，表現為巨核細胞成熟障礙，而骨髓分化不良症候群時巨核細胞也可增加，但骨髓分化不良症候群可伴有二系或三系病態造血。當出現極少數的僅累及單系病態造血的骨髓分化不良症候群時，可依靠臨床激素治療是否有效、染色體有否異常等來鑑別。

免疫相關性全血球減少

常為免疫反應介導，絕大部分病人骨髓增生良好，常規溶血試驗陰性，無異常克隆造血證據，部分病人有骨髓病態造血，易與骨髓分化不良症候群混淆。但該病骨髓單個核細胞抗人球蛋白試驗陽性，對糖皮質類固醇及(或)大劑量丙種球蛋白治療反應良好，而骨髓分化不良症候群則無此特點。

對於大多數病程平穩，以頑固性血球減少為主要表現，而基本上沒有惡性表徵的病人，特別是對於低危和高齡骨髓分化不良症候群病人，治療目標應主要是提高血球數量和保持較好的生活質量，支持治療應是這些病人的主要甚至唯一治療手段。對於有明確白血病基本表徵的病人，可考慮採用與急性骨髓性白血病基本相同的治療選擇，目標是殺滅惡性克隆，恢復正常造血功能。

• 對於無臨床症狀、不需輸血、血紅素＞100g/L、嗜中性白血球＞1×10^9/L、PLT＞75×10^9/L的病人，可隨診觀察，並進行生活質量評估。
• 輸血治療現今尚無確定是否需要紅血球輸注的血紅素界限值，主要根據貧血相關症狀的臨床判斷。一般來說，當血紅素＜80g/L時應考慮紅血球輸注，當反覆出現非溶血性發熱性輸血反應後應輸少白血球的紅血球。慢性血小板減少病人只需觀察而不必進行預防性血小板輸注，血小板計數＜10×10^9/L為預防性血小板輸注的指征，當有發熱、感染時應提高到20×10^9/L。對於血小板無效輸注或顯著血小板減少的病人，可考慮加用氨甲苯酸或其他抗纖溶藥物。如果病人考慮進行造血幹細胞移植(SCT)，所輸血製品應在輸注前進行照射。
• 感染的處理嗜中性白血球減少的MDS病人，尚無證據支持應常規給予預防性抗細菌或真菌藥物，嚴重嗜中性白血球減少病人可以考慮預防性小劑量G-CSF治療以維持嗜中性白血球計數＞1×10^9/L，有明確感染灶時採用靜脈抗生素治療。

刺激造血

可用司坦唑醉、集落刺激因子(GM-CSF，G-CSF)，白血球介素-3(IL-3)等。

誘導分化

可選用順式或全反式A酸、α-干擾素、三尖杉酯鹼或高三尖杉酯鹼、骨化三醇等。

化療

單藥化療

可用小劑量 Cytarabine (Ara-c)、蒽環類藥(阿柔比星、伊達比星), Etoposide (VP16)等。

聯合化療

採用DA(柔紅黴素＋ Cytarabine )，DAT(DA十6-TG)及HA(高三尖杉酯鹼＋ Cytarabine )，HOAP(高三尖杉酯鹼， Vincristine ， Cytarabine ，普賴鬆)，DOAP及DHA或MA(米托蒽醒＋ Cytarabine )等。

本病一般無手術治療。

異體造血幹細胞移植(Allo-HSCT)

是目前唯一可能治癒MDS的手段。供體的選擇仍以人類淋巴球抗原匹配的同胞供體為主，其他依次為人類淋巴球抗原匹配的無關供體，人類淋巴球抗原部分匹配的家庭成員供體。

自體造血幹細胞移植(Auto-SCT)

Auto-SCT治療骨髓分化不良症候群仍處於探索階段，無合適供體或不適於做Allo-HSCT的高危MDS病人，Auto-SCT可以選擇作為強烈化療獲緩解後的強化治療手段。

骨髓分化不良症候群治癒率低，治療目標以提高生存質量、延長生存期為主，病人需根據病情在醫生指導下定期複診，監測病情。

異基因骨髓移植是目前可能治癒骨髓分化不良症候群的一種治療方法，但移植相關死亡率較高。

• 病情穩定者，靠一般支持治療可存活數年甚至十多年。
• 臨床病程進展者，可轉化為急性骨髓性白血病。

骨髓分化不良症候群病人需長期治療，要根據病情在醫生指導下複診。

骨髓分化不良症候群病人骨髓造血功能受損，容易出現貧血及營養不良，病人應合理搭配飲食，營養全面，對肉、蛋、奶、新鮮蔬菜等的攝取要全面，不要偏食。

補充優質蛋白質

蛋白質具有提高免疫力的作用，可降低感染的風險，病人應多攝入易消化、吸收率高的優質蛋白，如豆腐、豆漿等。

少食多餐、食物多樣

病人在治療過程中多會出現消化系統症狀，如噁心、嘔吐等，此時應少食多餐、平衡膳食，以保證營養物質的攝取。

忌辛辣油膩食物

食用辣火鍋、炸雞、燒烤等辛辣、油膩食物會加重胃腸不適感，使消化系統症狀加重。

飲食衛生

為了防止感染加重病情，飲食方面應該注意禁忌食用剩飯剩菜，或不乾淨的食物，養成飯後漱口的習慣。

骨髓分化不良症候群病人應堅持用藥、定期複查、保持樂觀心態，如有出血、感染等症狀及時就醫。

• 堅持服藥，了解各種藥的不良反應及注意事項，出現不良症狀及時就醫。
• 保持良好衛生習慣，勤洗手，勤更換衣物，屋內定期通風。
• 注意保暖，遠離感冒的人群，根據天氣變化增減衣物，降低感染的機率。
• 餐具及日常用品要經常進行消毒。

注意觀察病人有無出血傾向和感染，定時測量體溫，複診時需要複查血液常規、血抹片及骨髓穿刺，監測血球情況。

骨髓分化不良症候群的病人因抵抗力較差，在家中應做好個人防護，避免受涼或與感冒者接觸，必要時戴口罩，如病人出現貧血加重、出血、感染等症狀，應及時就醫。

在接觸工農業生產中的化學品等有害物質時，應做好個人防護。老人注意加強營養，提高自身免疫力，保持愉悅心情，當出現貧血、出血、感染等症狀時及時就醫。

有家族史的家人出現相關症狀應及時就醫，做到早發現、早治療。

• 合理飲食起居，宜低鹽、低脂、定時、定量進餐，加強營養、適當鍛煉、不吸菸，提高自身免疫力。
• 避免暴露於相關有害化學藥品，相關工作人員注意做好防護工作。
• 保持積極、樂觀的生活態度，當出現貧血、出血、感染等症狀時及時就醫。