陣發性夜間血紅素尿症

陣發性睡眠性血紅素尿系獲得性的紅血球膜缺陷引起的慢性血管內溶血，常在睡眠時加重，可伴發作性血紅素尿和全血球減少症。本病是一種獲得性多能造血幹細胞疾病，致病因素可能有化學、放射線或病毒感染等，致病染色體突變，發生異常幹細胞株，其增殖、分化生成的紅血球、粒細胞和血小板都有共同缺陷。本病尚無法徹底治癒，病程較長。

陣發性睡眠性血紅素尿的主要病因為造血幹細胞基因突變，導致紅血球易被補體破壞而發生血管內溶血，一般男性發病多於女性。

由於造血幹細胞基因突變，造成血球膜上糖化磷脂醯肌醇錨生物合成障礙及錨連蛋白(包括補體激活抑制者)表達缺失，導致紅血球易被補體破壞而發生慢性血管內溶血，病人紅血球、粒細胞、單核球及淋巴球上GPI錨連蛋白均可表達缺失。病人體內補體敏感性陣發性夜間血紅素尿症細胞與正常血球並存， 前者數量與血紅素發作頻度和血球減少程度有關。

陣發性夜間血紅素尿症(PNH)是一種少見疾病，目前國外的統計數據表明經典陣發性夜間血紅素尿症的發病率約<1/20萬，發生率占溶血性貧血的1/4~1/2。男女均可發病，在歐美女性發病稍高於男性，在亞洲男性發病明顯高於女性，以青壯年(20~40歲)發病為多。

合併PIG-A基因突變的人群

目前的研究表明，在所有已檢測的PNH病人血球中都發現有PIG-A基因突變而導致GPI錨連蛋白的部分或全部缺失，說明PIG-A基因突變在本病發病中的重要作用。

陣發性睡眠性血紅素尿的典型臨床表現包括血紅素尿、血栓形成、貧血等，部分病人還可出現肝脾臟腫大及黃疸。重症病人還可併發膽石症、感染、腎衰竭、繼發性糖尿病等疾病。

血紅素尿

血紅素尿是本病的典型臨床表現，尿色可呈醬油或濃茶色，常與睡眠有關，感染、勞累、藥物等可誘發。一般持續2~3天，自行消退。急性發作與緩解交替發生。緩解時間不一，其中25%的病人在很長病程或觀察期內從無發作。本症每例均有慢性血管內溶血，含鐵血黃素尿。

貧血

絕大多數病人有不同程度的貧血，常為中、重度，多緩慢發生，病人有較好的適應能力，雖然血紅素偏低，但仍能活動，甚至工作。

出血

可出現皮膚、牙齦流血、月經量過多，重者有大量鼻出血、眼底出血、術後大出血等。

血栓形成

病人有血栓形成的傾向，易發生於肝靜脈，其次為腸繫膜、腦靜脈和下肢深靜脈，可能與血小板活化及紅血球破壞釋放的促凝物質有關。

肝脾臟腫大

大多數病人沒有肝脾臟腫大症狀，約1/4的病人只有輕度肝腫大，不到15%的病人有輕度脾臟腫大。

黃疸與膽石症

不到一半的病人會有輕度黃疸，長期肝脾臟腫大發作者可有膽石症，但此類病人相對較少。

感染

本病病人易遭受各種感染，特別是呼吸道和泌尿道感染，感染又可誘發血紅素尿發作。在我國，嚴重感染常為本病致死原因。

腎衰竭

陣發性夜間血紅素尿症病人由於長期血管內溶血，導致腎內有含鐵血黃素沉著，病人因血紅素尿反覆發作而引起腎功能減退，在血紅素尿嚴重發作期，可發生急性腎衰竭。

其他合併症

皮膚有含鐵血黃素沉著，因而臉面及皮膚常帶暗褐色。長期應用腎上腺糖皮質類固醇可發生繼發性糖尿病。部分病人可出現貧血性心臟病，嚴重者可致心臟衰竭。

陣發性睡眠性血紅素尿病人常因出現濃茶色尿就診於急診科，行血液常規、尿液檢查、溶血檢查後根據檢查結果，在醫生的建議下轉入血液科治療，並與再生不良性貧血、缺鐵性貧血等病鑑別。

出現清晨睡醒後，全身乏力、尿液呈濃茶色者應立即就醫。

行血液常規檢查、尿液常規檢查等後，根據檢查結果轉入血液科治療。

• 有何症狀？(濃茶色尿、出血)
• 症狀持續多久？
• 既往有何病史？
• 有無家族遺傳病史？
• 有無食物藥物過敏史？

血液常規

貧血程度輕重不一，可為正色素性或低色素性貧血(尿中鐵丟失過多時)，半數病人全血球減少，網織紅血球增高，可見有核紅血球及紅血球碎片。白血球和血小板多減少。

骨髓象

骨髓增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主，少數病人可有增生減低，若尿鐵丟失過多，鐵染色示骨髓內、外鐵減少。

溶血檢查

血清游離血紅素可升高，結合珠蛋白可降低，提示存在血管內溶血。

尿液檢查

血紅素尿發作期有蛋白尿，紅血球陰性但尿隱血試驗陽性，病人尿含鐵血黃素試驗可持續陽性。

特異性血清學試驗

蔗糖溶血試驗

補體敏感的紅血球存在的依據。蔗糖溶血試驗是陣發性夜間血紅素尿症的篩選試驗，陣發性睡眠性血紅素尿病人紅血球溶血。本試驗較酸溶血試驗敏感，但特異性較差。熱溶血試驗陽性，其敏感性高，陰性結果一般可排除診斷。

酸化血清溶血試驗

特異性高，多數病人為陽性，其是診斷的重要依據。流式細胞術檢測發現GPI錨連接蛋白(CD55或CD59)低表達的異常細胞群，支持陣發性夜間血紅素尿症診斷。本試驗是目前診斷陣發性睡眠性血紅素尿特異性和敏感性最高且可定量的檢測方法。

抗人球蛋白試驗直接抗人球蛋白試驗、間接抗人球蛋白試驗

結果均為陰性。

蛇毒因子溶血試驗(COF試驗)

從眼鏡蛇中提取出的蛇毒因子，可在血清成分的協同作用下，通過旁路途徑激活補體，蛇毒因子加入正常血清的試驗體系中，對補體敏感的陣發性夜間血紅素尿症紅血球溶解，正常紅血球則否，本試驗特異性強，在陣發性夜間血紅素尿症病人中陽性率81%。

補體溶血敏感試驗

用抗人紅血球膜抗體致敏紅血球，通過經典途徑激活補體，觀察能使紅血球溶破所需的補體量。可測出被檢紅血球對補體敏感的程度。

流式細胞術

測CD55和CD59陣發性夜間血紅素尿症時紅血球、淋巴球、粒細胞和單核球的細胞膜上的CD55和CD59表達下降。

影像學檢查

局部血管都卜勒超音波或全身核磁共振檢查，目的是尋找血栓並發現既往未發現的血栓栓塞，對陣發性夜間血紅素尿症合併血栓的病人有診斷價值，可以評估預後。

如出現血紅素尿、出血、貧血、肝脾臟腫大及黃疸等臨床表現，酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血或尿含鐵血黃素試驗中有任兩項陽性，或以上試驗僅一項陽性，但有肯定的血管內溶血實驗室根據或白血球膜上CD55和CD59表達下降，即可診斷為陣發性睡眠性血紅素尿。

再生不良性貧血

有的陣發性夜間血紅素尿症病人全血球減少，網織紅血球不高，某些部位骨髓可增生低下易與再生不良性貧血混淆。陣發性睡眠性血紅素尿嗜中性白血球鹼性磷酸酶減低，再生不良性貧血正常。再生不良性貧血血中淋巴球比例增加。紅血球壽命不縮短，而陣發性睡眠性血紅素尿縮短。再生不良性貧血一般無黃疸、肝脾臟大及尿中排出鐵量增高等表現。少數陣發性睡眠性血紅素尿病人可伴有再生不良性貧血或血小板減少，部分病人可查出具有陣發性睡眠性血紅素尿特徵的紅血球，說明兩者有密切關係。再生不良性貧血病人GPI一AP缺陷細胞的DNA序列分析顯示出克隆性PIG-A基因突變。

營養性巨幼細胞貧血

部分營養性巨幼細胞貧血可有全血球減少，甚至出現間接膽紅素升高。陣發性夜間血紅素尿症也可因骨髓過度造血，出現血清葉酸水平低，大細胞貧血，因而兩者須鑑別前者對葉酸及維他命B12反應良好，不具備陣發性睡眠性血紅素尿紅血球的特點。

缺鐵性貧血

陣發性夜間血紅素尿症病人由於血紅素尿，由尿中排出大量鐵，可同時伴有缺鐵性貧血，對那些臨床未察覺血紅素尿的陣發性睡眠性血紅素尿病人，易誤診為缺鐵性貧血。兩者的主要區別是陣發性睡眠性血紅素尿在服用鐵劑後血紅素雖有上升，但糾正不完全。

自身免疫性溶血性貧血

陣發性夜間血紅素尿症病人在出現血紅素尿前可有Coombs試驗陽性，而自身免疫性溶血性貧血，也可出現糖水試驗陽性，應注意觀察鑑別，尤其是陣發性冷性血紅素尿或冷凝集素症候群相鑑別。一般認為腎上腺皮質激素治療自身免疫性溶血性貧血效果較陣發性睡眠性血紅素尿好。

陣發性睡眠性血紅素尿的治療包括貧血治療、控制溶血發作、防治血栓形成等方面，一般需要長期維持治療。

一些因素可誘發或加重血紅素尿，因此，病人應注意避免感染，尤其是上呼吸道感染，避免過分勞累或精神緊張，避免濫用藥物等。

抗凝治療

針對血栓發生著應給予抗凝治療，開始用肝素類製劑，後改為香豆素口服抗凝劑維持。

減輕貧血

雄激素

雄激素可刺激紅血球生成，而且可以減少溶血，使貧血症狀改善，輸血減少。

減少溶血發作

糖皮質類固醇

可用普賴鬆，多數病人能減緩溶血發作，小劑量皮質激素持續治療可減少慢性溶血。

抗氧化藥物

對細胞膜有保護作用，常用大量的維他命E及葉酸，溶血可減輕，血紅素及紅血球亦隨之上升。

碳酸氫鈉

一般採取口服或靜脈滴注的方式，可以鹼化尿液。

抗補體單克隆抗體

依庫珠單抗是補體C5的單克隆抗體，能阻止膜攻擊複合物形成，療效較好。

陣發性夜間血紅素尿症以藥物治療為主，暫無手術治療。

紅血球輸注

嚴重貧血，血紅素迅速下降致明顯貧血或需外科手術時，輸血可作為對症治療或術前準備。

造血幹細胞移植

根治本病在於重建正常造血組織功能，消除異常造血干/祖細胞，目前認為造血幹細胞移植是去除異常造血幹細胞的根治方法。一般造血幹細胞移植治療僅限於那些難治性，耐腎上腺皮質激素或有激素禁忌證的病人。

陣發性睡眠性血紅素尿是一個慢性的臨床過程，其中位生存期為10~15年，部分病人會自發緩解，約有1/4的病人在病程中死亡，主要原因是感染、貧血性心臟病、腦血管意外、腎衰竭等。

以目前的醫療手段本病無法徹底治癒，只能通過藥物治療控制病人病情。

陣發性睡眠性血紅素尿病人的生存期一般為10~15年。

本病的病人易出現血管內溶血反覆發作，引起腎功損傷，部分病人可出現慢性腎衰竭。

• 病人出院後每月都應到醫院血液科門診複查血液常規、凝血時間等血液常規檢查。
• 建議病人每年行一次全身體檢。

陣發性睡眠性血紅素尿病人應以高蛋白、高維他命、易消化的飲食為主，可以選擇穀物、動物肝臟、瘦肉、蛋類魚、新鮮綠葉蔬菜、水果等，避免吃生冷和不乾淨的食物。

• 本病病人忌食生冷食物，要注意飲食潔淨。同時忌食咖喱、辣椒等辛辣、刺激食物及油膩食物。
• 病人宜保持飲食清淡，避免使用過熱、過硬及粗糙的食物。
• 注意保證每餐食的熱量及營養攝入足夠且均衡，注意適當補充維他命。

陣發性睡眠性血紅素尿病人平時應注意預防感冒，注意個人衛生，不可劇烈運動。病人如有發冷、發熱、腰背酸痛等表現，及時到醫院就診。注意遵醫囑定時到醫院複診，需行血液常規、凝血試驗等檢查。

• 不可劇烈運動，可適量低強度運動，如散步等。輕度、中度貧血的病人，可適當活動，注意安全，預防意外受傷和跌倒。
• 嚴重貧血、急性溶血發作、合併感染、急性腎衰竭的病人，均應臥床休息。
• 保持皮膚的清潔，注意口腔衛生，用飯後使用洗必泰溶液漱口，預防口腔黏膜潰瘍。保持會陰及肛周的清潔，預防感染。

• 用激素治療的病人，需要注意有無胃腸不適、骨痛等不良反應，及時就醫。
• 觀察尿色和尿液酸鹼度的變化，觀察有無發冷、發熱、腰背酸痛等伴隨症狀，準確記錄尿量。

病人因排血紅素尿易產生恐懼心理，家屬及病人可共同學習疾病過程和治療途徑，以消除病人的緊張和恐懼。家屬應安慰病人，多與病人交流、溝通，了解其心理變化，及時給予疏導、幫助。

發作期的病人需每月到醫院複診一次，病情穩定的病人需半年複診一次，需要通過血液常規、凝血功能等檢查來評估病人病情有無進展。

本病尚無簡潔有效的初期篩檢手段，出現濃茶色尿等血管內溶血表現時及時就醫。

陣發性睡眠性血紅素尿的發病與造血幹細胞基因突變有關，目前無有效的預防手段，建議成年人每年行一次全身體檢，有血液病家族史者遵醫囑每月行一次血液常規檢查。