甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺乳頭狀癌是來源於甲狀腺濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌。其是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理類型，惡性度較低，生長緩慢，約占總數的70%~90%甲狀腺乳頭狀癌特徵性組織病理學表現包括癌組織形成乳頭狀結構、間質砂礫體(同心圓的鈣鹽沉積)和典型的癌細胞核特徵(毛玻璃狀核、可見核溝和核內假包涵體形成)。

甲狀腺乳頭狀癌可被劃分為幾種組織學分類。

經典型甲狀腺乳頭狀癌

病理診斷經典型的甲狀腺乳頭狀癌，需要見到核內涵體和核溝等細胞核結構特徵。其細胞核比平常更大且存在重疊。通過這些細胞核特徵，可以針對細胞學切片檢查診斷甲狀腺乳頭狀癌。經典型甲狀腺乳頭狀癌通常具有一定的侵襲性，且癌灶邊界不清。經典型甲狀腺大多預後良好。

濾泡型甲狀腺乳頭狀癌

濾泡樣的細胞結構特點，使腫瘤細胞核變化多樣。這種分型的學術意義大於其臨床意義，濾泡型甲狀腺乳頭狀癌的生物學行為與經典甲狀腺乳頭狀癌相似。

高細胞型甲狀腺乳頭狀癌

該亞型的特徵是腫瘤細胞呈細長形，高是寬的2倍，並排列成乳頭樣結構。高細胞占腫瘤細胞至少50%以上，該亞型與一種具有很強侵襲性的表型相關。常見於體積較大的腫瘤，存在淋巴結轉移和遠端轉移的病例中，其致死率顯著高於經典型甲狀腺乳頭狀癌。

柱狀細胞型甲狀腺乳頭狀癌

該亞型十分罕見，僅占全部甲狀腺乳頭狀癌的0.15%~0.2%。其細胞形態也表現高是寬的2倍，但可以通過其細長的細胞核、明顯的細胞核分層結構、其他組織學分型，這三者加以區分。帶有包膜的柱狀細胞型甲狀腺乳頭狀癌具有非常好的預後，廣泛浸潤型具有極強的侵襲性。

瀰漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌

瀰漫硬化型約占全部甲狀腺乳頭狀癌的5%，在接受放射線照射的兒童中發病率更高。這種腫瘤呈現浸潤性生長，通常雙側葉發病，淋巴結轉移率高達70%。其總體轉移率高於經典型甲狀腺乳頭狀癌。

固體型或小梁型

該型腫瘤常見於放射線暴露的兒童，也見於部分成年人。其細胞核特徵與經典甲狀腺乳頭狀癌相似，細胞結構主要是固體型。該類腫瘤多存在腺體外浸潤，頸部淋巴結轉移較常見。

島型

該分型的細胞特徵表現為高細胞結構與細胞膠質減少，可見明顯的孤立巢狀(島狀)細胞群。其中部分腫瘤呈乳頭狀分化。腫瘤平均直徑達到5公分以上，半數以上病人伴頸部淋巴結轉移，遠端轉移率高達70%以上。惡性程度介於經典型甲狀腺乳頭狀癌與未分化癌之間。30年死亡率為25%。

甲狀腺乳頭狀癌的病因及發病機制尚不清楚，與癌症發病有關的病因可分為細胞生長、分化的刺激因素和細胞生長、分化的突變因素等。這兩種因素單獨或共同作用於甲狀腺細胞，使其正常細胞轉化為腫瘤細胞。

遺傳因素，主要與癌基因和抑癌基因突變有關

P53基因突變

突變型的p53基因呈現高度甲基化狀態，癌基因c-myc呈現低甲基化，且高表達狀態，是癌基因轉化細胞的一個重要原因。同時與凋亡有關的調控基因，如p53，還包括ras、bcl-2和c-myc等有突變或異常表達，造成細胞增殖與凋亡失衡，是導致甲狀腺癌的原因之一。

7號染色體部分缺失或異位

7號染色體上存在許多抑癌基因，如發生缺失，可導致多種類型的癌症，如甲狀腺癌、消化道癌、惡性黑色素細胞瘤及Williams症候群等。

甲狀腺刺激素受體基因缺陷

甲狀腺刺激素受體基因活化型突變可導致T3、T4激素大量分泌，形成高功能的甲狀腺癌，通常為分化良好的腺癌。

放射暴露增加甲狀腺癌發病風險

甲狀腺腫瘤的發病率與急性X線和γ射線照射量有線性相關關係。接觸的射線時間越長，年齡越小，發病率越高。核泄漏可導致兒童甲狀腺乳頭狀癌急劇增加，核輻射使得RET基因發生重排(占全部病例的60%)，原癌基因被激活導致甲狀腺乳頭狀癌。

甲狀腺刺激素、雌激素和生長激素促進甲狀腺癌生長

甲狀腺癌好發於女性，並且在妊娠期生長加速。分化型甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌雌激素受體增加。甲狀腺刺激素長期分泌過多，發生甲狀腺癌的危險性增加。

飲酒

飲酒可使甲狀腺乳頭狀癌發病率增加，包括單發腫瘤和多發腫瘤，具體機制尚不明確。

吸菸

菸草中的硫氰酸鹽可能是對甲狀腺影響最大的成分。吸菸可刺激甲狀腺激素轉化，直接刺激垂體，使甲狀腺刺激素水平增高，促使甲狀腺乳頭狀癌的發生。

高碘

高碘地區的甲狀腺乳頭狀癌的發病率較高，如挪威、冰島、夏威夷等地明顯高於其他地區。

• 近年來甲狀腺癌的發病率呈現上升趨勢，甲狀腺癌發病率上升主要由於甲狀腺乳頭狀癌發病率上升所致，其他類型的癌症保持相對穩定。
• 約一半新發的甲狀腺乳頭狀癌病人癌灶直徑<1公分，小於2公分的占87%，大於5公分的腫瘤發病率也幾乎未上升。但甲狀腺癌的死亡率較穩定。
• 此類病人以女性為多，男女比例約為1：2.7，年齡在6~72歲，20歲以後明顯增多。31~40歲患病最多，占30%，50歲以後明顯減少。

兒童期有頭頸部放射史的人

由於兒童發育不完善，所以存在放射史的兒童由於沒有抵抗力而容易患此疾病。

家族史者

由於本疾病可能受到遺傳因素影響，所以此類人群發病率更高。

職業暴露者

長期在接觸射線的地方工作，可能會由於防護不當或者措施不到位而已發此疾病。

肥胖者

肥胖病人出現可能會由於脂肪高，脂肪可能會發生堆積，間接引發此疾病。

免疫功能低下、女性甲狀腺炎病人

長期的炎症得不到徹底治療或者治療不及時可能會發展成癌症。

甲狀腺乳頭狀癌的腫物發展較慢，常無特殊的臨床症狀和體徵，多體檢偶然發現。本病初期較易合併頸部淋巴結轉移，很多病人以頸部淋巴結腫大為首發症狀來診。

無痛性頸部腫塊和甲狀腺結節

腫塊生長緩慢，多無明顯的不適感。就診時平均病程已達到5年左右，甚至10年以上。癌腫的大小變異很大，小的直徑小於1公分，稱為甲狀腺乳頭狀微小癌，大的乳頭狀癌直徑可達10公分。

癌腫巨大時出現壓迫症狀

• 侵犯喉返神經時，會出現聲音嘶啞。
• 壓迫氣管移位或腫瘤侵入氣管內時，會出現呼吸困難。
• 壓迫食道時，會出現吞咽困難。

轉移後的症狀

約有2.5%~5%的病人在初次手術治療後發現遠處轉移，最常見的轉移部位時肺(50%)和骨(25%)，其次時肺和骨(20%)同時轉移。轉移到肺部出現咳嗽、咳血，轉移到骨骼會有骨骼疼痛的表現。

頸交感神經麻痹症候群又稱Horner症候群。當腫瘤侵犯交感神經時，會出現患側眼球內陷、瞳孔縮小、上眼瞼下垂、血管擴張及面頸部無汗等為特徵的頸部交感神經麻痹症。

一旦出現頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞等症狀，建議及時醫院就診。體檢發現甲狀腺結節，也應進一步完善檢查。

• 對於高危人群，應注意體檢。年齡>45歲的人群，應常規篩檢甲狀腺都卜勒超音波。若發現甲狀腺結節，應在醫生的指導下進一步檢查。
• 對於出現頸部腫塊，吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞等症狀，高度可疑甲狀腺癌時，應及時就診。
• 對於已經確診並完成手術的病人，若出現頸部腫塊、咳血、骨痛等症狀，可疑有復發轉移的情況，應儘快就醫。

• 大多數病人建議優先到甲狀腺外科或內分泌科就診。
• 部分地區醫院無甲狀腺外科，可選擇咽喉頭頸外科就診。

• 目前有什麼症狀，有沒有頸部腫塊，頸部腫塊或結節發生的部位、時間、生長速度？
• 短期內迅速增大？
• 是否有吞咽困難、聲音嘶啞、吞咽困難？
• 是否有臉部潮紅、心搏過速及頑固性腹瀉等表現？
• 是否因其他疾病進行過頭頸部、上縱隔放射治療，有無碘-131治療史？
• 是否暴露於核輻射污染的環境？
• 從事的職業是否有重要的放射源，個人防護情況如何？
• 家族中是否有甲狀腺乳頭狀癌的病人？

醫師查體

頸部甲狀腺可捫及單個結節，少數為多發或雙側結節。其質地較硬，邊界不規則，活動度較差。

實驗室檢查

甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體檢測

一般應測定血清TT3、TT4、FT3、FT4和甲狀腺刺激素。甲狀腺癌的病人甲狀腺功能一般正常，少數可因腫瘤細胞合成和分泌T3、T4，而出現甲狀腺亢進症狀。當腫瘤出血、壞死時，有時可出現一過性的甲狀腺功能亢進。必要時，還應檢測Tg抗體和TPOAb、TsAb。

甲狀腺球蛋白Tg

血清甲狀腺球蛋白可以用於甲狀腺乳頭狀癌復發的判斷。一般分化良好的甲狀腺癌，可保存甲狀腺球蛋白的合成和分泌功能。

血清甲狀腺刺激素檢測

甲狀腺結節初次就診時應檢測血清甲狀腺刺激素(TSH)水平,如果 甲狀腺刺激素低於正常下限則應行同位素I123掃描,因為高功能結節極少為惡性,可以不必進行進一步的穿刺,如甲狀腺功能亢進由其他原因引起,應進一步行檢查明確病因。

影像學檢查

超音波檢查

可發現甲狀腺腫瘤是單發或多發、有無囊性變、頸部有否淋巴結轉移、頸部血管是否受侵犯等情況。經驗豐富超音波醫生對甲狀腺癌診斷率可達85%以上，邊界不清、血流豐富、縱橫比大於1、細砂粒樣強回聲針簇樣鈣化、伴頸部淋巴結腫大等超音波對甲狀腺結節描述提示甲狀腺癌可能性大

CT檢查

可顯著甲狀腺腫瘤的部位、內部結構情況、鈣化情況，無包膜的惡性可能性較大。CT可以顯示腫物距大血管的遠近，距喉返神經、副甲狀腺、頸斷食道的遠近，腫瘤是否侵犯氣管壁及侵入氣管內。還有向胸骨後及上縱隔延伸情況和縱膈內淋巴結轉移情況。

磁振造影檢查

效果較CT稍差。若無碘過敏的病人，不推薦使用。

甲狀腺核素掃描

大多數甲狀腺乳頭狀癌具有吸碘功能，以往是術前檢查的主要手段。目前隨著其他臨床檢查的發展，已經較少應用。

PET-CT

可判斷腫瘤代謝情況，主要判斷遠處轉移情況。

病理學檢查

針吸細胞學切片檢查

目前廣泛應用於臨床，病理學仍被認為確診的「金標準」。對甲狀腺乳頭狀癌的診斷準確率較高。但有其局限性：

• 大部分甲狀腺腫瘤，無論良、惡性，都需要手術切除。術前針吸細胞學檢查不如術中冷凍切片檢查的準確率高。
• 甲狀腺腫物中常有部分癌變，或數個腫物中有一個是癌變，針吸細胞學很難瞄準癌變區域。有一定的假陽性或假陰性率。臨床醫生需結合臨床表現，不可單憑細胞學下診斷。

細針穿刺

細針穿刺是相對安全可耐受的有創檢查,對於甲狀腺結節的診斷和治療方式選擇具有明確的指導意義。FNAB對於PTC的診斷準確率達到90%~94%,診斷主要依賴於其特徵性的核改變,包括毛玻璃樣核,核內包涵體,核溝,偏心性核仁。另外,細胞乳頭狀結構和沙礫體也可作為診斷指標。由於核溝,核內包涵體等也可存在於橋本氏甲狀腺炎和結節性甲狀腺腫中,當吸取組織量不足時,假陽性和假陰性診斷均有可能。由於70%的PTC具有BRAF，RET/PTC，RAS突變,多項研究表明基因診斷可以提高FNAB的準確性,標誌性 microRNA的細胞學檢測也在研究中。

當出現以下情況時，可判斷為此病。

臨床症狀

結節的數目、大小與癌症的發生沒有必然聯繫，堅硬、固定、無痛的結節惡性的機會較大。

輔助檢查

• 超音波檢查多採用TI-RADS分期，4a期以上考慮惡性可能性較大。
• 甲狀腺細針穿刺細胞學檢查對甲狀腺結節性質，可以給出明確診斷，是「金標準」。

甲狀腺腺瘤

甲狀腺腺瘤多為單發，質地稍硬、表面光滑。其會隨吞咽上下移動，腫瘤可在短期內迅速增大，局部會出現脹痛。而且甲狀腺都卜勒超音波及細針穿刺細胞學檢查，可明確診斷。

單純性甲狀腺腫

多由缺碘引起。病程初期甲狀腺瀰漫性腫大，多對稱、質地柔軟，會隨吞咽上下移動。隨後在腺體一側或雙側可捫及多個結節，通常存在多年，增長緩慢。腫塊不同程度的腫大時，也可出現壓迫症狀，輔助檢查可協助診斷。

甲狀腺髓樣癌

來源於濾泡旁降鈣素分泌細胞。活組織檢查可見細胞排列呈巢狀或囊狀，無乳頭或濾泡結構，呈未分化狀，間質內有澱粉樣物質沉積。可有淋巴結侵犯和血行轉移，預後不如乳頭狀癌。

慢性淋巴球性甲狀腺炎

表現為無痛性瀰漫性甲狀腺腫，對稱、質硬，表面光滑。其多伴有甲狀腺機能低下，組織學甲狀腺濾泡細胞廣泛被淋巴球和漿細胞浸潤。甲狀腺自身抗體，如TPOAb、TgAb常陽性。

甲狀腺乳頭狀癌確診後，一般均需要手術治療。術前使用甲狀腺激素抑制性治療，使得手術操作變得容易。術中冰凍切片，決定是否作根治手術。術後應作石蠟切片，以求準確的病理結果。手術後的處理，主要是放射性碘和甲狀腺激素抑制治療。

甲狀腺素片或左甲狀腺素(L-T4)

預防甲狀腺機能低下及抑制甲狀腺刺激素的作用。對於不同危險度分層的病人，採用不同水平的甲狀腺刺激素抑制治療。高危復發病人甲狀腺刺激素抑制在0.1以下，中危病人甲狀腺刺激素抑制在0.1~0.5，低危病人甲狀腺刺激素抑制在0.5~2.0之間。

維他命D3及鈣劑

全甲狀腺切除術可傷及副甲狀腺，造成永久性低鈣血症。有的一側腺葉切除術後，可出現暫時性低鈣血症。應注意監測血鈣，必要時靜脈注射鈣劑。

原發癌的處理

一側腺葉切除加峽部切除加VI區淋巴結清掃

為單側甲狀腺癌治療的最小手術方式。滿足下列條件者可行一側腺葉切除：

• 無頸部放射史；
• 無遠處轉移史；
• 無甲狀腺外侵犯；
• 無其他不良病理類型；
• 腫塊直徑小於1公分。

全甲狀腺切除

病變涉及兩側腺葉時行全甲狀腺切除術。其適應症為：

• 頸部有放射史；
• 已有遠處轉移；
• 雙側癌結節；
• 甲狀腺外侵犯；
• 腫塊直徑大於4公分；
• 不良病理類型：高細胞型、柱狀細胞型、瀰漫硬化型、島狀細胞或分化程度低的變型；
• 雙側頸部多發淋巴結轉移。

微小癌的治療

目前甲狀腺乳頭狀微小癌的治療方式尚不統一。「一側腺葉切除+同側VI區清掃術」是較為合適的手術方式。

淋巴結轉移癌的處理

頸部淋巴結清掃術

甲狀腺乳頭狀腺癌頸部淋巴結轉移瘤非常高，頸部淋巴結清掃術是治療甲狀腺癌頸部轉移的有效手段，不是其他療法能替代。另外，頸部淋巴結清掃手術的適應證是

• 臨床檢查能觸及腫大淋巴結，細針穿刺證實；
• CT及超音波檢查高度懷疑頸部淋巴結轉移，且腫瘤外侵犯明顯。

手術方式包括治療性頸部淋巴結清掃手術

主要包括根治性頸部淋巴結清掃術、擴大根治性頸部淋巴結清掃術及改良根治性頸部淋巴結清掃術。目前多不主張對臨床淋巴結陰性的病人進行預防性頸部淋巴結清掃術。

甲狀腺乳頭狀癌對放射治療敏感性較差，手術治療是主要手段。單純體外放射治療對甲狀腺癌的治療並無好處。放療並不能完全控制復發，且放療後大量纖維組織增生。各器官的相互沾黏，給復發後再次手術造成困難。放療適用於以下情況：

• 腫瘤侵犯喉、氣管、動脈壁，為保留器官肉眼所見切除乾淨，但高度懷疑微觀上有殘餘癌。
• 腫瘤侵犯鄰近器官，因身體其他原因不能做廣泛切除，肉眼所見有殘餘癌。

碘-131治療

清甲

清除甲狀腺術後，殘留甲狀腺組織，可降低復發及轉移的可能性。

清灶

治療甲狀腺癌轉移病灶，在殘留甲狀腺組織完全清除後，甲狀腺刺激素升高，可促使轉移灶攝碘能力增強，有利於碘-131顯像發現及治療轉移灶。

內分泌治療

甲狀腺乳頭狀癌病人術後，不但需要甲狀腺激素製劑替代性治療，更需要甲狀腺激素製劑抑制性治療。甲狀腺激素替代治療是補充甲狀腺激素，使血液甲狀腺激素保持在正常水平，血清甲狀腺刺激素抑制到正常值範圍。

標靶治療

常見有索拉非尼，適用於局部復發或轉移，進展且難治性的甲狀腺乳頭狀癌。不良反應主要是皮膚毒性，如伴疼痛的手足紅斑和腫脹、濕性脫皮、潰瘍、手足起泡等。出現不良反應時，需及時調整藥量。

甲狀腺乳頭狀癌預後較好，10年生存率達90%以上。但本病容易復發，此為關注重點，要降低復發風險。需要接受規範治療，遵醫囑進行隨訪，以降低復發風險率。

甲狀腺乳頭狀癌初期手術治療後復發率較低，預後良好，末期的病人多無法治癒。

甲狀腺乳頭狀癌的死亡率和腫瘤直徑、病人性別、病人年齡、腺體外浸潤、遠處及淋巴結轉移的情況、細胞的類型有關。但若是治療效果良好，且無復發，則10年的生存率可達90%以上。

• 甲狀腺乳頭狀癌和其他惡性腫瘤一樣，術後必須定期隨訪，以便發現復發及時治療。甲狀腺分化型癌發作緩慢，術後1~2年內一切情況良好，病人容易麻痹。待病情嚴重時就診，可能會失去治療機會。即使手術，也可能出現嚴重的併發症。複查，以超音波檢查為首選。全甲狀腺切除術病人，可行全身核素掃描隨訪。
• 術後複查同時查T3、T4及TSH結果，以便調整甲狀腺素的用量。全甲狀腺術後病人需檢查血清甲狀腺球蛋白，甲狀腺球蛋白明顯增高有可能是腫瘤復發。

甲狀腺乳頭狀癌的病人應避免高碘飲食，術後的病人可從流質飲食逐漸過渡到半流質飲食、普通飲食。還應注意控制能量的攝入，避免超重和肥胖。

• 不要過度攝入含碘較高的食物，如海帶、紫菜、海蛤及碘化食用鹽。
• 術後的病人避免食用過咸、過辣、過熱、過冷、過期變質的食物。
• 年老體弱或家族性疾病者，應酌情攝入新鮮的水果、蔬菜，肉蛋類，以提高免疫力。
• 避免油煎、油炸食品，避免高脂肪、高熱量、高糖飲食。

甲狀腺乳頭狀癌手術後的病人，應加強護理，觀察有無術後併發症的可能，及時補充營養物質。還應做好健康教育，病人需定期複診，用藥期間注意觀察藥物的不良反應。

• 手術後注意觀察病人有無頸部腫脹、呼吸困難、聲音改變、手足抽搐等表現。若無特殊反應，術後6小時進食溫熱食物。若手術創傷較大，病人全身或局部反應較重，多在術後2~3天開始進食。
• 頸部淋巴結清掃術後的病人，在切口癒合後，開始肩關節和頸部的功能鍛煉。堅持3個月，促進頸肩部功能的恢復。
• 甲狀腺惡性腫瘤術後的病人，應堅持隨訪10年以上。

• 病人應學會自行頸部檢查的方法，如發現腫塊、結節，及時複查。
• 全甲狀腺切除的病人，應遵醫囑終身服用甲狀腺製劑作為替代療法。若服藥期間出現心慌、手顫，或者倦怠、無力、怕冷等症狀，考慮可能藥物過量或者藥量不足，均應及時到醫院複查，並調整治療方案。

甲狀腺乳頭狀癌的惡性程度較低，病人的生存期較長，需要重點關注的是復發風險。選擇規範治療、定期隨訪，避免復發風險較低的病人過度治療，使復發風險較高的病人初期察覺。

甲狀腺乳頭狀癌的預防應重點是注意消除或減少可能致癌的因素，防止癌症的發生，目的是減少腫瘤的發病率。癌症一旦發生，應在初期階段發現並及時治療，以降低疾病復發率和死亡率。

• 雖然初期缺乏特徵性的臨床表現，但95%以上的病人出現頸前方腫塊，多為無痛性腫物或結節。尤其對於孤立的、不規則的、境界不清楚、活動性欠佳的硬性腫物，應特別予以警惕，儘快到醫院完善檢查。
• 聲音突然嘶啞或飲水嗆咳，出現吞咽困難、呼吸困難，耳部、枕部、頸肩部放射性疼痛等情況，應引起注意。

• 單純性甲狀腺腫大者，部分有惡變的可能，積極防治單純性甲狀腺腫大，是預防甲狀腺癌的重要措施。
• 甲狀腺單髮結節併發癌變者約20%，結節性甲狀腺腫癌變者5%，甲狀腺亢進惡變者占2%。對良性甲狀腺疾病採取積極的手術治療，是降低癌症發病率的重要措施。
• 儘量避免電磁輻射，無法避免時，應穿戴防護衣。尤其儘量避免兒童期頭頸部X線照射。
• 生活規律，養成良好的生活習慣，戒菸、限酒。
• 加強體育鍛煉，增強體質，提高抵抗力。
• 避免應用雌激素類製品。