肢端肥大症

肢端肥大症一般是指因生長激素過度分泌所引起的內分泌代謝性疾病，發生在青春期後、骨骺融合者。肢端肥大症起病隱匿，進展緩慢，以骨骼、軟組織、內臟的增生肥大為主要特徵，表現為面容改變、手腳趾末端肥大、皮膚粗厚、內臟增大、骨關節病變。

按照生長激素來源分類

非GHRH依賴型

非GHRH依賴型為肢端肥大症的主要類型。由於生長激素自主高分泌，促生長激素釋放激素(GHRH)受抑制。95%以上為垂體GH腺瘤，極少數為源於肺癌和胰臟癌的異位GH腫瘤分泌。

GHRH依賴型

GHRH高分泌引起生長激素增高，可以是下丘腦區域的病變或GHRH調控基因突變，也可以是源於機體腫瘤異位產生GHRH。

生長激素過多分泌一般由生長激素分泌瘤引起，很少由垂體外病變所致，與肢端肥大症相關的病因包括下丘腦原位、垂體部位、異位生長激素RH釋放腫瘤、異位生長激素瘤、無症狀垂體生長激素瘤及生長激素細胞癌等。

垂體腫瘤

包括緻密顆粒型垂體腫瘤、稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤、生長激素和泌乳激素(PRL)混合細胞腺瘤、泌乳激素生長激素細胞腺瘤，以及罕見的嗜酸幹細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤、生長激素細胞癌或轉移癌。

垂體外因素

罕見，主要由異位生長激素分泌瘤(如胰島細胞瘤)，GHRH分泌瘤(包括下丘腦錯構瘤、下丘腦迷離瘤、神經節細胞瘤，以及周圍組織的胰島細胞瘤、支氣管和腸道類癌、小細胞肺癌、腎上腺腺瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜銘細胞痛)所致。

• 我國的一組人群調查發現，本病患病率可高達2.25/萬。由於肢端肥大症的起病隱匿，發病過程緩慢，不少病人不能獲得初期診斷，所以實際患病率可能比登記的患病率要高出許多。
• 肢端肥大症的發病率為3.8~6.9/10萬，每年新診斷的病人為3~4/100萬。

好發年齡為30~50歲，男女發病率相近。

肢端肥大症病人的臨床症狀包括兩方面，即生長激素過度分泌的症狀、腫瘤占位效應。

生長激素過度分泌

肢端肥大症病人出現特徵性外貌，如面容醜陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多，末期更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下頜前突、門齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大後突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。

腫瘤占位表現

頭痛

1/3~2/3的病人可有頭痛表現，初期疼痛常不劇烈，以脹痛為主，多在兩顳部、額部、眼球後或鼻根部。頭痛原因主要是鞍隔與周圍硬腦膜因腫瘤向上生長而受到牽拉所致。但腫瘤侵入下丘腦、第三腦室，阻塞室間孔可引起頭痛加劇，並伴有顱內壓高表現，如噁心、嘔吐、視盤水腫等。

視野缺損

最常見的缺損為雙眼顳側半盲、單眼顳側半盲或全盲，久之便出現另側眼顳側半盲、雙眼同側半盲等。

眼底改變

當視神經持續被壓時，視神經乳頭變淺蒼白(單純性視神經萎縮)，不伴視神經萎縮的視盤水腫在病人中很少見。

動眼神經麻痹

當垂體腫瘤增大，向外上擴展至海綿竇，累及海綿竇外側壁的顱神經時，臨床表現為復視、斜視、眼球活動失靈、眼瞼下垂、瞳孔散大或對光反應遲鈍，一般僅在垂體中風病人中見到。

高泌乳激素血症

腫瘤壓迫垂體柄和門脈系統使泌乳激素升高。

下丘腦功能障礙表現

隨著腫瘤的增大，影響下丘腦，可出現食慾亢進等下丘腦障礙表現。

• 生殖系統症狀，如伴有泌乳激素分泌過多，女性表現月經失調、溢乳、不育，男性則有性慾減退和陽痿。
• 呼吸系統症狀，可有呼吸道感染、睡眠呼吸中止症、喘鳴和呼吸困難。
• 神經肌肉系統症狀，可出現易怒、多汗、精神緊張、神經肌肉疼痛，及腕隧道症候群等。
• 煩躁，同時頻繁咳嗽，咳粉紅色泡沫狀痰，極重者可因腦缺氧而致神志模糊。
• 血壓可持續下降，直至休克。

糖代謝失調

病人可有生長激素和血清胰島素樣生長因子-1分泌過多而表現胰島素抵抗，糖耐量減低(29%~45%)乃至繼發性糖尿病(10%~20%)，胰島素分泌增多，引起高胰島素血症，可伴有高三醯甘油血症、脂蛋白脂酸活性降低。

肺部疾病

肺部疾病發生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加，可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難，可有睡眠呼吸中止症，與舌體肥大、口咽部軟組織塌陷，及上呼吸道阻塞有關，故而增加病人死亡率。

心血管疾病

心血管疾病主要表現為心肌肥厚、間質纖維化、心臟擴大、左心室功能減退、心臟衰竭、冠心病和動脈粥狀硬化，心血管病變與生長激素IGF-1升高和漫長病程有關。

其他併發症

本症病人可有1，25-(OH)2D3水平增高，導致腸鈣吸收增加和高尿鈣、輸尿管結石增加。若有高鈣血症，應考慮伴有副甲狀腺功能亢進症(多內分泌腺瘤)。高磷血症與腎小管磷再吸收增加有關。此外，骨轉換增加可導致骨質疏鬆的發生。結大腸息肉發生率高，且結腸、直腸癌發生率增高，與皮垂(skintags)增多相關。

肢端肥大症起病隱秘，病程也較長。根據容貌的改變、頭痛等相關臨床表現，結合血清胰島素樣生長因子-1測定、血清生長激素測定以及相關併發症的檢查，可以最終明確。

• 有肢端肥大症特徵性外貌，如面容醜陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多，隨著病程延長，更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下顎前突、有齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大後突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等，應及時就診。
• 女性表現月經失調、溢乳、不育，男性有性慾減退和陽痿時，應及時就診。
• 肢端肥大症可出現煩躁，同時頻繁咳嗽，咳粉紅色泡沫狀痰。極重者可因腦缺氧而致神志模糊，應及時就診。
• 頭痛，以脹痛為主，伴隨噁心、嘔吐，應及時就診。

• 屬於內分泌激素水平方面的問題導致的，還有跟垂體的功能有關係，建議到內分泌科和神經外科就診。
• 滑膜組織和軟骨增大導致關節出現肥大性關節病，建議去骨科就診。

• 什麼時候開始發現自己身形大過同齡人？
• 是否有以下改變？(如面容醜陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚)
• 是否有過以下症狀？(如多汗、皮脂腺分泌過多、頭痛等)
• 是否患有其他疾病？(如糖尿病、睡眠呼吸中止症、高血壓病、心腦血管疾病等)
• 既往有沒有治療？治療效果怎麼樣？
• 有沒有藥物過敏史？

血清胰島素樣生長因子-1測定

該檢查是診斷、療效監測、篩査肢端肥大症的重要指標，可作為篩選、疾病活動及評價預後的指標。血清胰島素樣生長因子-1在疾病活動期間增高，成功治療後恢復至正常。另外，血清胰島素樣生長因子-1測定只需單次採樣。

血清生長激素測定

正常人在運動、應激、急性低血糖時，生長激素可明顯升高。肢端肥大症病人的生長激素分泌喪失晝夜節律性，24小時生長激素水平總值較正常人高10~15倍，生長激素分泌脈衝數增加2~3倍，基礎生長激素水平增加達16~20倍。隨機生長激素水平不能作為肢端肥大症診斷的可靠依據，需要進行多次樣本測定、隨機和葡萄糖負荷後的生長激素測定。

口服葡萄糖生長激素抑制試驗

此檢查是臨床確診肢端肥大症的金標準，也是目前判斷各種藥物、手術及放射治療療效的常用指標。病人口服82.5g葡萄糖，分別於服葡萄糖前30分鐘，服葡萄糖後30、60、90和120分鐘採血測生長激素濃度，多數肢端肥大症病人生長激素水平不被抑制，呈反向升高。目前最新的診斷標準是口服葡萄糖耐量後，生長激素不能被抑制至1μg/L以下。對於手術以後的病人，生長激素濃度低於1μg/L被用於評價疾病的活動性。

垂體磁振造影

此檢查為首選的影像學檢査，磁振造影不但能發現垂體腺瘤，更能顯示與周圍組織的關係，如視交叉、海綿竇等是否受壓，腫瘤是否侵犯鄰近組織。垂體磁振造影組織解析度高，能顯示腫瘤內出血、壞死和囊性變。

顱骨X線

多數肢端肥大症病人蝶鞍顯著擴大，鞍底呈雙重輪廓，腫瘤巨大時可破壞鞍背和鞍底。

垂體CT

垂體CT對評價蝶鞍骨質破壞情況、發現病變內或周邊的鈣化灶較敏感，但在顯示微腺瘤方面敏感性較差。

胸部和腹部CT

此檢查主要用於診斷或排除垂體外腫瘤。

其他影像學檢査

必要時可用¹¹¹ln標記的奧曲肽掃描，或正電子斷層掃描(PET)等協助診斷和觀察療效。

滿足以下條件時，可診斷為肢端肥大症：

病史

病人曾有如垂體腫瘤等垂體相關疾病病史。

症狀

病人出現頭痛、怕熱、手足變大、臉部骨骼改變。

體徵

前額及下頜骨突出、鼻寬大、視野缺損為肢端肥大症病人典型體徵，出現時患病可能性較大。

相關檢查

• 垂體磁振造影檢查到有大腺瘤。
• 生化檢査IGF-1升高。
• 口服葡萄糖後GH的最低值＞1.0μg/L，AACE指南建議將GH的最低值＞0.4μg/L定為異常，以提高敏感性。
• 病理結果GH染色(+)的垂體腺瘤。

生理性身高改變

與父母身高有關，無內分泌及神經系統病症，肢端肥大症有內分泌系統的改變，通過此點可以鑑別。

性腺發育減退

病人由於骨骺不閉合導致骨骼過度生長，性激素增高，肢端肥大症性激素正常，通過此點可以鑑別。

手足皮膚骨膜肥厚症

手足皮膚骨膜肥厚症多見於青年男性，表面類似肢端肥大症，但無內分泌及代謝改變。肢端肥大症有內分泌的改變，通過此點可以鑑別。

肢端肥大症治療目標是控制生長激素和血清胰島素樣生長因子-1過多分泌，消除或抑制腫瘤生長，改善合併症，將死亡率降至正常及保存垂體功能。

生長抑素類似物

如長效奧曲肽肌肉注射，1周後生長激素迅速下降，可明顯改善多汗、頭痛、乏力、感覺異常等臨床症狀，也可合用多巴胺受體激動劑溴隱亭或培高利特或 Cabergoline 。

生長激素受體阻斷劑

如已上市的培維索孟是相對較新的一類藥物，可與天然生長激素競爭性結合生長激素受體，直接阻斷生長激素的作用，導致血清胰島素樣生長因子-1的合成減少，有效率高、起效快。缺點是生長激素不降低並有升高，部分病人腫瘤增大及肝酶增高，其臨床長期使用的安全性尚未得到全面證實。

多巴胺受體激動劑

多巴胺受體激動劑可以通過下丘腦的多巴胺受體而抑制生長激素的釋放，臨床上應用的多巴胺受體激動劑有溴隱亭、長效溴隱亭、培高利特(硫丙麥角林)、麥角脲、 Cabergoline 及CV205-502。如果將奧曲肽與溴隱亭聯合應用，則治療效果更好。

手術治療應作為首選，經蝶鞍顯微外科操作下將腫瘤完全切除。蝶鞍內微腺瘤(<10mm)最適宜手術切除，微腺瘤切除後痊癒率可達90%。而大腺瘤(>10mm)尤其向鞍上發展或伸向海綿竇者，手術治癒率降低於50%。內鏡下手術是我國近年來出現的方法，適合切除中小垂體腫瘤，也可用於大腺瘤，部分病人可在術前使用生長抑素類似物治療，提高手術切除療效。手術併發症有尿崩症、腦脊髓液鼻漏、腦膜炎、腺垂體功能減退等。

外放射治療或高能量立體定向技術可作為肢端肥大症的輔助治療。放療的優點在於不需要病人對長期治療的依從性，隨時間延長，病人的腫塊縮小、生長激素水平降低。

指端肥大症病人預後較差，肢端肥大症是少見但比較嚴重的疾患，病殘和死亡率較高，如果治療及時會取得良好的療效，有些甚至達到治癒的目的。

肢端肥大症如果發現及時，堅持長時間治療以及治療後定期隨訪和監測相關指標，可以達到臨床治癒。

未得到治療的肢端肥大症病人的壽命較正常人短，病人常死於心臟病、腦血管病、糖尿病併發症，及垂體功能衰竭等，平均壽命減少10年。

肢端肥大症病人在治療後應每3~6個月應定期隨診，重新評價垂體功能，必要時做鞍區影像學檢査。若病情控制良好，仍應終身隨診，適時調整治療方案及相關併發症的處理，術後病人應長期監測和隨訪。

肢端肥大症會引起糖代謝失調，病人可有生長激素和血清胰島素樣生長因子-1分泌過多而表現胰島素抵抗，糖耐量減低乃至繼發性糖尿病，所以應注意飲食合理，維持理想的血糖水平。

• 低糖、低脂飲食，可以食用優質蛋白，如牛奶、雞蛋、瘦肉等。
• 忌煙、酒，保持健康的生活習慣。
• 膳食纖維能夠延緩人體對糖類的控制，降低膽固醇水平，可以多食用富含膳食纖維的食物，如穀類、豆類或蔬菜等。

肢端肥大症病人因面容改變，形貌醜陋，需要進行心理疏導，關心病人的心理健康問題。

注意長期隨訪對病情控制及提高生存質量的重要性，病人應每年接受隨訪問卷調查，若有地址電話變動時及時告知隨訪醫師。

• 術後第6~12週進行垂體激素檢測，以評估垂體功能和激素替代治療的需要，對於有併發症的病人隨訪相應的檢査項目。
• 術後3個月復査OGTT生長激素試驗、血清胰島素樣生長因子-1，並復査垂體增強磁振造影。
• 根據術後3個月隨訪結果，在術後6個月選擇性復査OGTT生長激素、血清胰島素樣生長因子-1和垂體磁振造影等。
• 對於控制良好的病人，術後每年復査1次OGTT生長激素試驗及血清胰島素樣生長因子-1，術後每年根據病人病情控制的程度復査鞍區磁振造影。
• 對於有併發症的病人，應每年進行1次併發症的評估。

• 在藥物的選擇上，生長抑素由於半衰期短，並對其他內分泌腺體分泌有較強的抑制作用，因此不適用於臨床。
• 生長抑素類似物的主要不良反應為胃腸道功能失調，病人食慾缺乏、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般持續1~3週，堅持治療這些不良反應多可消失。另一個值得注意的不良反應是膽結石，主要原因是生長抑素類似物抑制膽囊收縮、延緩膽囊排空、減緩胃腸蠕動、增加膽囊內膽固醇飽和度，其他常見的不良反應主要為心搏過緩(約25%)和胰島素分泌受抑制(可使血糖升高)。

肢端肥大症是少見但比較嚴重的疾患，目前尚無明確有效的預防方法。建議有患本病傾向的好發人群，應注意儘早篩檢，及時治療，阻止病情進一步發展。

對具有皮膚異常、容貌改變等情況的中青年人群進行初期篩檢，早發現、早治療。

血清胰島素樣生長因子-1測定(IGF-1)

是診斷、療效監測、篩査肢端肥大症的重要指標，可作為篩選、疾病活動及評價預後的指標。

口服葡萄糖生長激素抑制試驗

是臨床確診肢端肥大症和巨人症的金標準，也是目前判斷各種藥物、手術及放射治療療效的常用指標。

肢端肥大症目前尚無明確有效的預防方法。