噬血球症候群

噬血球症候群是由多種潛在病變引起細胞毒T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的過度活化，產生細胞因子風暴，引起多器官高炎症反應和組織損傷的臨床症候群。臨床上以發熱、肝脾臟腫大等症狀以及一系列實驗室指標異常(如血球減少、鐵蛋白升高和可溶性CD25升高等)為主要特徵。

噬血球症候群由於病因不同，通常被分為原發性和繼發性兩大類。

原發性噬血球症候群

一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，具有明確的家族遺傳和(或)基因缺陷，通常於幼年發病，細胞毒功能缺陷是原發性噬血球症候群(HLH)的本質。目前已知的明確與HLH相關的基因有12種，根據缺陷基因的特點將原發性噬血球症候群分為家族性原發性噬血球症候群(FHL)、免疫缺陷症候群相關原發性噬血球症候群和EB病毒(EBV)驅動原發性噬血球症候群。

繼發性噬血球症候群

與各種潛在疾病有關，是由自身免疫性疾病、感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統的活化機制所引起的一種反應性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。其他少見類型或由藥物引起，器官和造血幹細胞移植後的病人也存在發生原發性噬血球症候群的風險。對於未檢測出目前已知的致病基因，但原發病因不明的病人仍歸類於繼發性原發性噬血球症候群。

噬血球症候群是一種遺傳或獲得性免疫調節異常導致的過度炎症反應症候群。原發性噬血球症候群是由於遺傳缺陷所導致的，具有明確的家族遺傳和(或)基因缺陷。繼發性噬血球症候群是由於自身免疫性疾病、持續性感染、惡性腫瘤或免疫抑制等多種原因造成的抗原刺激導致過度的免疫活化。

原發性噬血球症候群

其是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，其發病基礎是由基因缺陷引起的NK細胞和細胞毒性T淋巴球功能減低或缺如所導致的過度免疫激活。發病機制可能是淋巴和單核因子持續產生，作為免疫應答的反應性T細胞分泌淋巴因子可活化巨噬細胞，尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血，而且能活化巨噬細胞，而產生炎症因子所致。

繼發性噬血球症候群

其與各種潛在疾病有關，是由感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統的活化機制所引起的一種反應性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。感染相關噬血球症候群是繼發性噬血球症候群最常見的形式，包括病毒、細菌、真菌以及原蟲感染等，可以表現為感染觸發和(或)宿主免疫損害時的機會致病。惡性腫瘤相關噬血球症候群，可見於淋巴瘤、急性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓分化不良症候群等。另外，妊娠、藥物、器官和造血幹細胞移植也可導致噬血球症候群。

繼發性噬血球症候群有多種誘發因素，主要包括以下幾個方面：

感染

感染是繼發性噬血球症候群最常見誘發因素，包括病毒感染、細菌感染、真菌感染以及原蟲感染等。其中病毒感染是最主要的誘因，尤其是EB病毒感染。

腫瘤

以淋巴瘤為主，另外其它一些腫瘤發展到末期時也會誘發噬血球症候群。

自身免疫病

如紅斑性狼瘡(SLE)、成人Still病、風濕病等。最常見的是風濕病，風濕病雖然不會導致死亡，但有些風濕病顯得十分嚴重，原因就是有可能合併噬血球症候群，當合併這種疾病時，風濕病就是噬血球症候群的一個致病因素。

器官移植

特別是實體器官移植，例如肝移植、腎移植等，另外，造血幹細胞移植(即骨髓移植)後也可能引起噬血球症候群。

其他

代謝性疾病、藥物、妊娠都可能會誘發噬血球症候群。

噬血球症候群是一種少見病，但可以在各年齡段發病。原發性噬血球症候群以兒童多見，男性多於女性。兒童原發性噬血球症候群的年發病率約為0.12/10萬，80%的病人在2歲以前發病。繼發性噬血球症候群在任何年齡均可發病，所以一般認為2歲前發病者提示原發性的可能性大，8歲後發病者則提示繼發性的可能性大，2~8歲發病者則根據臨床表現進行判斷。

• 病毒感染、寄生蟲感染者。
• 血液系統疾病如白血病者等。
• 免疫系統疾病如紅斑性狼瘡病人等。
• 長期服用免疫抑制劑者。
• 惡性腫瘤發生骨轉移者。

噬血球症候群主要表現為持續性發熱、肝脾臟腫大、進行性全血球減少所引起的一系列臨床表現，疾病進展迅速。還可引起多臟器功能損傷，如肺、肝、腎、血液、骨髓、中樞系統等。

持續性發熱

發燒是最常見的症狀，呈間歇性或者持續性的發燒，體溫常常大於38.5℃，熱型不定，可以呈波動性或間歇性的發燒。持續發熱超過一週，且抗感染治療無效。

肝、脾、淋巴結腫大

往往是呈進行性的發展，脾臟大更有臨床意義，部分病人可以伴有黃疸。

肝炎和凝血功能障礙

各種肝炎病毒、藥物性肝功能損害，均無法解釋的肝功能受損，可能是因為活化的巨噬細胞導致組織浸潤引起肝脾臟腫大、轉胺酶升高和膽紅素增高，並產生大量炎性細胞因子造成組織損傷，引起肝細胞功能的損害和凝血功能障礙。

血球減少

可出現貧血、出血等，骨髓穿刺無法解釋血球減少的原因。

皮疹

皮疹呈多樣性，可以呈全身斑丘疹，或紅斑樣水腫、蕁麻疹樣或麻疹樣皮疹、脂膜炎等。

中樞神經系統受累

中樞神經系統受累，可表現抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、癲癇、譫妄等症狀。

呼吸系統受累

如咳嗽、氣促、呼吸困難、肺部囉音等，肺功能受損是病情惡化的不良徵兆，提示感染控制不佳，死亡率較高。

消化系統受累

可出現慢性腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛等，嚴重者可出現消化道出血、胰臟炎等。

感染

噬血球症候群屬於免疫系統失調疾病，治療中常使用免疫抑制劑，如大量激素、環孢菌素A，易發生感染細菌、病毒、真菌、寄生蟲感染等疾病，嚴重者可能出現敗血症、感染性休克。

出血

纖維蛋白原溶解、纖維蛋白減少、血小板減少、凝血因子合成障礙，易發生嚴重出血狀態，如顱內出血、消化道大出血。

多臟器功能衰竭

受累臟器較多見於肝臟、肺臟及心血管系統，若病情危重出現多臟器功能衰竭致死率極高。

彌散性血管內凝血(DIC)

由於血液內凝血機制被彌散性激活，促發微血管內廣泛纖維蛋白微血栓沉著，導致組織和器官損傷，也可由於凝血因子的消耗引起全身性出血傾向。

噬血球症候群是一種進展迅速的高致死性疾病，因此及時發現HLH疑似病例並正確診斷至關重要。當病人出現持續發熱、血球減少、肝脾臟腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷時應當懷疑HLH的可能。同時，在此基礎上合併鐵蛋白的顯著升高也具有強烈的提示意義，對疑似病人應及時就醫完善與HLH診斷相關的檢查。

• 出現持續發熱、血球減少、肝脾臟腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷等情況下，需要在醫生的指導下進一步檢查。
• 在體檢或其他原因驗血時發現血球減少時，應及時就醫。
• 已經確診噬血球症候群的病人，若出現感染、脾臟腫大，甚至淋巴結、皮膚、胃腸道、骨骼及中樞神經系統等受累，應立即就醫。

• 大多病人優先考慮去血液病科就診。
• 若病人年齡≤14歲，可就診於兒科。
• 若出現嚴重腹痛、顱內出血嚴重的感染、肺炎等，也可分別就診消化科、神經內科、呼吸內科、感染科等科別。

• 出現發熱有多久了？最高體溫多少？有沒有伴有畏冷、寒戰？
• 身上有沒有出現出血點或疹子？什麼時候出現的？
• 最近有沒有出現咳嗽、咳痰等感染情況？
• 既往有無其他的病史？
• 家族有沒有出現類似疾病？

體格檢查

噬血球症候群可引起全身多個系統的問題，需進行全身的查體，包括神經系統、呼吸系統、心血管系統的體格檢查以及淋巴結、肝脾的觸診等檢查。

血液常規檢查

血球減少(累及外周血兩系或三系)：血紅素<90g/L(小於4週的嬰兒：血紅素<120g/L)，血小板<100×10^9/L，嗜中性白血球<1.0×10^9/L且非骨髓造血功能減低所致。

生化檢查

高三酸甘油脂血症

高三酸甘油脂血症是HLH的診斷標準之一，三酸甘油脂>3mmol/L或高於同年齡的三個標準差。

肝功能異常

以轉胺酶升高、乳酸脫氫酶(LDH)升高和膽紅素升高為主要表現。

血清鐵蛋白升高

高血清鐵蛋白是HLH的診斷標準之一，鐵蛋白≥500μg/L。鐵蛋白是由激活的巨噬細胞分泌的，是監測疾病的良好指標。

凝血功能

可發現凝血酶原時間及部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原可明顯降低，D-二聚體可升高。其中低纖維蛋白原血症是HLH的診斷標準之一，纖維蛋白原<1.5g/L或低於同年齡的三個標準差。

骨髓象檢查

初期可表現為正常增生骨髓象，後期可表現單核、巨噬細胞增多，骨髓抹片中岀現體積較大的噬血組織細胞，吞噬物為形態完整的白血球，有核紅血球，成熟紅血球及血小板，亦可為不完整的細胞及細胞碎片等，鹼性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高，在骨髓抹片中找到噬血球是診斷的重要依據。

組織病理檢查

在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結里找到噬血球有助於噬血球症候群的診斷。

免疫學檢查

可出現NK細胞數量及功能的降低，細胞因子可溶性CD25、γ-干擾素、腫瘤壞死因子增多；抗核抗體陽性和抗人球蛋白試驗可呈陽性；EB病毒及其他病原學的檢查可呈陽性，其中EB病毒感染在臨床中最為常見；基因測序確定HLH相關缺陷基因是診斷原發性HLH的金標準，目前是明確病因的重要手段。

影像學檢查

胸部X光片可見間質性浸潤；CT可發現腦部鈣化；末期頭顱CT或磁振造影可有陳舊性或活動性感染、脫髓鞘、出血、萎縮或(及)水腫等表現。

腦脊髓液檢查

腦脊髓液中蛋白質升高(＞35g/L)。中等量細胞增多(5~50×10^6/L)，主要為淋巴球，可能有單核球，很少有噬血球。即使有腦炎的臨床表現，腦脊髓液亦可能正常。

根據噬血球症候群(HLH)-2004診斷標準，當符合以下兩條標準中任何一條時可以診斷：

分子診斷符合噬血球症候群

在目前已知的噬血球症候群相關致病基因，如PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發現病理性突變。

符合以下8條指標中的5條

• 發熱體溫>38.5°C，持續>7天；
• 脾臟大；
• 血球減少(累及外周血兩系或三系)：血紅素<90g/L，血小板<100×10⁹/L，嗜中性白血球<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能減低所致；
• 高三酸甘油脂血症和/或低纖維蛋白原血症：三酸甘油脂>3mmol/L或高於同年齡的3個標準差；纖維蛋白原<1.5g/L或低於同年齡的3個標準差；
• 在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結里找到噬血球；
• 血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500μg/L；
• NK細胞活性降低或缺如；
• sCD25升高。

噬血球症候群需要鑑別的疾病主要有以下幾種

急性白血病

肝脾臟腫大、發熱和全血球減少與急性白血病的臨床特點有相似之處，可以通過骨髓檢查、白血病免疫表型等相關檢查明確。

蘭格罕組織細胞增生症

蘭格罕組織細胞增生症也會出現肝脾臟腫大、發熱和全血球減少，需要進行鑑別。根據切片檢查標本的組織病理學特徵可作出蘭格罕細胞組織細胞增生症的診斷。ATP酶、S-100蛋白、a-D甘露糖酶、花生植物促凝集素受體和彈性蛋白進行的免疫化學染色檢查，可呈陽性反應。

原發性血球症候群

原發性噬血球症候群與獲得性噬血球症候群在診斷時容易混淆。原發性噬血球症候群常可併發細菌、病毒等感染，這與感染相關性噬血球症候群在診斷上容易混淆。鑑別的關鍵在於明確是否存在相關基因的缺陷。

噬血球症候群的治療分為兩個方面，一方面是誘導緩解治療，以控制過度炎症狀態為主，達到控制噬血球症候群活化進展的目的。另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發病為主，達到防止噬血球症候群復發的目的。

• 噬血球症候群病人常常合併感染和多臟器功能的受累，支持治療的準則應與正在進行造血幹細胞移植病人的標準相似，包括預防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白和防範嗜中性白血球減少症。任何新出現的發熱，需考慮噬血球症候群復發以及機會性感染的可能，並經驗性廣效性抗生素治療。
• 病人由於血小板減少和凝血功能異常，自發性出血的風險很高，治療期間的目標是將血小板計數維持在50×10^9/L以上。對於大量出血或血小板低下病人應輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原複合物，必要時需要補充活化Ⅶ因子。重組人血小板生成素(rhTPO)也可在噬血球症候群治療期間用於提高血小板計數水平。
• 病人因為炎症反應及化療藥物的藥物毒性損害可能出現各臟器損傷，需密切監測臟器功能，若出現臟器功能衰竭時，應及時處理，對症治療。

誘導治療

目前廣泛應用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由國際組織細胞協會分別於1994年制定，2004年修訂。HLH-1994的8週誘導治療包括 Dexamethasone 、 Etoposide (Etoposide，VP-16)，以及鞘內注射胺甲蝶呤和 Dexamethasone 。HLH-2004是基於HLH-94的重新修訂，將環孢黴素提前至誘導期與VP-16同時使用。根據HLH-1994和HLH-2004治療方案的前瞻性臨床研究結果和國際組織細胞協會的最新意見，推薦在HLH誘導治療期使用HLH-1994方案。

挽救治療

初始誘導治療後的2~3週應進行療效評估，對於經初始誘導治療未能達到部分應答及以上療效的病人建議儘早接受挽救治療。關於HLH的挽救治療，國內外尚無統一的推薦方案。綜合目前各臨床試驗的研究結果和藥物在我國的上市情況，推薦下列挽救治療方案：

DEP或L-DEP聯合化療方案

DEP方案是一種由 Doxorubicin 脂質體、VP-16和 Methylprednisolone 組成的聯合化療方案。病情緩解後積極過渡到原發病治療或造血幹細胞移植。對於難治性EBV-HLH，可在DEP方案的基礎上加用培門冬酶或門冬醯胺酶。培門冬酶或門冬醯胺酶使用的間隔時間為一個月，即可以採用L-DEP和DEP交替的化療方案。

混合免疫治療(HIT-HLH)

抗胸腺細胞球蛋白(ATG)+ Dexamethasone 藥物治療。

維持治療

若病人在誘導治療的減量過程中無復發表現，並且免疫功能恢復正常，且沒有已知的HLH相關基因缺陷，可在8週誘導治療後停止針對HLH的治療。符合異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)指征的病人應儘早進行。對於暫時不能進行allo-HSCT的原發性HLH病人，根據HLH-94方案，維持治療為 Dexamethasone 加 Etoposide 。對於繼發性HLH病人應在HLH誘導治療後病情得到有效控制同時，應積極針對原發病治療。

CNS-HLH治療

對有中樞神經系統受累證據的病人，病情允許時應儘早給予鞘內注射胺甲蝶呤和 Dexamethasone (MTX/Dex)。每周鞘內注射治療需持續到中樞神經系統(臨床和CSF指數)恢復正常至少1周後。

該病一般無需手術治療。

噬血球症候群病情進展快，一旦發生，其進展速度很快，直接危及生命，目前臨床上不能治癒，但部分噬血球症候群通過規範化治療可以有效控制。

噬血球症候群目前尚不能完全治癒。

應用化療預後大大改善，有的病人存活9年以上，部分噬血球症候群通過規範化治療可以有效控制。

該病病人應1~2週到醫院檢查血液常規、生化、骨髓象等，如有不適症狀及時到醫院就診。

建議噬血球症候群病人正常均衡飲食，以清淡、易消化食物為主，適當補充蛋白質類物質，多吃新鮮的蔬菜、水果，禁忌生冷、辛辣食物，注意膳食平衡。

噬血球症候群病人護理應注意休息，避免勞累，適量運動，合理飲食。HLH常伴有發熱，應合理利用物理降溫、藥物降溫等方式控制體溫。同時需保持良好心態，緩解心理壓力，積極對抗疾病。

病情觀察

• 注重生命體徵的監測，觀察體溫的變化並準確記錄。
• 密切觀察病人有無出血表現，如出血點或出血斑、口腔血泡、鼻腔出血、經量增多等。尤其注意有無顱內出血的表現，如頭痛、煩躁不安或嗜睡、噴射狀嘔吐、兩側瞳孔大小不等、對光反射遲鈍等。

預防感染

• 每天開窗通風2次，每次不少於30min，以保持病房的空氣新鮮；紫外線消毒每天1次，以保持室內空氣的潔淨；維持環境清潔，避免或減少探視。定時洗澡更衣及更換床上被褥，保持皮膚清潔，戴口罩預防呼吸道感染。
• 化療期間做好保護性隔離，預防醫院感染。

發熱的護理

• 對於發熱的病人，要注意補充足量的水分。如體溫超過39℃，可給予物理降溫或遵醫屬給予退熱藥物。退熱時病人常常大量出汗，應及時擦拭以減少汗液對皮膚的刺激，並適當經口或靜脈補充水分。
• 監測體溫變化，每日測體溫4～6次，以及早發現感染徵象。

出血的護理

• 出血也是噬血球症候群常見症狀。常表現為皮下出血點、瘀斑、口腔牙齦流血、鼻出血、黑便等。如有出血症狀應及時對症處理，以減輕出血症狀，必要時可以給予促血小板生成素或靜脈輸注血小板等。

化療藥物護理

• 在化療過程中應注意避免藥物外滲，按時足量使用止吐藥物以減輕胃腸道反應。化療藥物外滲會導致組織壞死和栓塞性静脉炎形成，使用前應先輸注生理鹽水，確保輸液通道通暢有回血、局部無紅腫疼痛後方可使用。
• 指導病人多休息，以減少消耗。

藥物護理

• 大劑量激素使用的護理：本病在治療過程中會使用大劑量激素調節免疫功能，在使用激素的過程中要注意觀察激素不良反應，如高血壓、高血糖、骨質疏鬆、感染、滿月臉、向心性肥胖等，並向病人做出指導。遵醫囑按時按量服用激素，不允許隨意停藥、減藥、漏服等，以避免腎上腺危象的發生。
• 如需口服環孢素，應飯後服用以減輕胃腸道反應。

定期到醫院監測、隨訪，在家時監測體溫、心率、血壓等病情，做到及時發現病情加重情況，如有不適情況及時就診。

因噬血球症候群病情重、治療難度較大，病人心理負擔重，往往有恐懼心理。加之治療過程長，花費大，也給病人及家屬帶來較大的心理壓力。因此做好病人及家屬的心理護理對促進疾病恢復、保證治療護理工作的有序進行有重要意義。

• 不可中斷治療，定期到醫院檢查及化療。
• 出現不適症狀，及時與醫生溝通，以便控制或緩解症狀以及調整化療方案。
• 不要自行服用不合法的「抗癌藥物」，不隨意服用中藥、保健品等，需在正規醫院購買藥物。
• 定時到醫院監測，如有不適及時就診。

由於噬血球症候群的病因尚不明確，因此尚無有效的預防措施。建議加強體檢，規律作息，能在一定程度上預防疾病發生。

建議一年進行一次體檢，如家族中有噬血球症候群病人，應時常關注自身是否出現相關症狀。

• 健康飲食，規律作息，定期適量運動，保持良好心態，提高自身免疫力，也可在一定程度上預防疾病發生。
• 發現血象異常或出現持續性發熱、肝脾臟腫大等不適，及時就診。